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从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性评价SACN.CLO.16.12.7502
1主要内容有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性治疗等效性差异产生的原因
2PCI术后支架内血栓形成风险高ABCD24小时发生率：0.6%数天~数周发生率：6.4%≤12个月发生率：6~15%>1年发生率：~20%急性支架内血栓形成亚急性支架内血栓形成支架再狭窄/晚期支架内血栓形成因动脉血栓疾病进展导致再发缺血事件1.CutlipDE,etal.Circulation.2007,115(17):2344-2351.2.BhattDL.JInvasiveCardiol.2003,15SupplB:3B-9B.
3迟发支架内血栓是ACS患者支架置入术后的 主要远期不良结局该回顾性研究观察了1994~2000年期间4503例纯金属支架（BMS）置入后患者LST的累计发生率，经统计LST累计发生率为30d,0.5%；1年,0.8%；10年，2.0%。DoyleB,etal.Circulation.2007,116(21):2391–2398.
4PCI术后发生支架内血栓的患者死亡风险高总体支架内血栓9个月随访时的死亡率为45%急性和亚急性支架内血栓，有69%发生非致死性心肌梗死，30天随访的死亡率24%IakovouI,etal.JAMA.2005,293(17):2126-2130.前瞻性观察队列研究，旨在评估DES置入后支架内血栓的发生率、预测因子和支架血栓形成的临床结果。纳入2229例DES置入患者，所有患者接受阿司匹林基础上氯吡格雷或噻氯匹啶预处理，支架置入后所有患者继续阿司匹林治疗和氯吡格雷或噻氯匹啶治疗3-6个月。主要观察终点为30天亚急性血栓，30天后迟发性血栓和累积支架血栓风险。
5支架表面内皮化不完全是支架内血栓主要病理基础药物涂层支架（DES）内皮化延迟，完全内皮化需要1年以上支架置入术引起持续的纤维蛋白沉积也促进支架内血栓形成1.黄德嘉.西部医学,2008,20(1):1-6.2.GakuNakazawa,etal.Circulation,2008,9,1138-1145.A,a:近端，C,c远端，均无血栓形成，B血栓形成LAD:leftanteriordescendingartery,左前降支；Thr:thrombus血栓
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8DAPT研究：PCI术后双抗治疗30个月获益显著MACCE：主要严重心脑血管事件登记后时间（月）DAPT12个月DAPT30个月5.9%4.3%HR0.71,95%CI(0.59,0.85)P<0.001累积风险（%）29%MauriL,etal.NEJM.2014,371(23):2155-2166.累积风险（%）登记后时间（月）DAPT12个月DAPT30个月HR0.29,95%CI(0.17,0.48)P<0.0010.4%71%1.4%DAPT30个月较12个月显著降低支架内血栓达71%DAPT30个月较12个月进一步减少主要心脑血管不良事件风险达29%中重度出血为30个月组2.5%vs.12个月组1.6%，P=0.001这项临床研究纳入9961名冠状动脉支架术过程中置入药物洗脱支架的患者，噻吩吡啶类药物和阿司匹林治疗12个月后，患者被随机分为继续服用噻吩吡啶类药物或安慰剂18个月，所有患者继续服用阿司匹林。主要疗效终点是12~30个月发生支架内血栓形成和主要心脑血管不良事件。主要安全终点为中度或重度出血。
9BASKET-LATE研究:患者停用双联抗血小板，支架内血栓风险上升PfistererM,etal.JAmCollCardiol,2006,48(12):2584-2591.PCI术后6个月无事件的患者停用氯吡格雷后，支架内血栓风险上升，尤其DES组第7-18个月的支架内血栓事件发生率较BMS组增加2~3倍BASKET-LATE研究纳入746名冠状动脉支架术过程中置入DES或BMS支架的患者(1133个支架)，随访1年，旨在观察停用氯吡格雷对两种支架患者迟发临床事件和支架内血栓的影响。主要疗效终点是心源性死亡/心梗。血管造影证实支架内血栓发生率(%)血栓相关的临床事件n=2n=12
10目前指南推荐接受PCI治疗的ACS患者需接受双联抗血小板治疗12个月AmsterdamEA,etal.JACC.2014,64(24):e139-228.WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014,35(37):2541–2619.中华医学会心血管病学分会,等.中华心血管病杂志2015,43(5):380-393.对于接受PCI治疗的NSTE-ACS患者，以及接受直接PCI治疗的STE-ACS患者均应给予阿司匹林75-100mg/天+P2Y12受体抑制剂（如氯吡格雷75mg/天）双联抗血小板治疗12个月以上，除非有禁忌征如出血风险过高2014ESC/EACTS心肌血运重建指南2015中国STEMI诊断和治疗指南STEMI直接PCI（特别是置入DES）患者，应给予P2Y12受体抑制剂至少12个月2014ACC/AHANSTE-ACS指南置入BMS或DES的NSTE-ACS患者需在阿司匹林基础上联用P2Y12受体抑制剂治疗至少12个月
11主要内容有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性治疗等效性差异产生的原因
12从降低支架内血栓风险的疗效来看抗血小板药物仿制品与原研药物并不等效PCI后30天支架血栓发生率仿制药组原研氯吡格雷组美国一项前瞻性心脏介入登记研究，比较了2012.6.18-2012.9.6（80天）期间1054例PCI患者应用氯吡格雷仿制药(晶型Ⅰ-单斜晶型)与3年历史对照（2009.6.18-2012.6.17）期间14432例PCI患者应用原研氯吡格雷(晶型II-正交晶型)后30内急性、亚急性支架血栓发生情况。PCI患者应用仿制药后共4例发生明确的30天内急性、亚急性支架内血栓（0.38%），3年历史对照组应用原研氯吡格雷后则发生共17例30天内急性、亚急性支架内血栓（0.12%）。KovacicJC,etal.JCardiovascPharmacolTher.2014,19(2):201-208.2.2倍相比原研氯吡格雷，PCI患者使用氯吡格雷仿制药30天内急性、亚急性ST风险增高2.2倍N=14432N=1054P=0.05仿制药30天内急性、亚急性ST风险增高
13药物等效性的相关定义*WHO：多来源（仿制）药品：建立可互换性注册要求的指导原则药学等效性(Pharmaceuticalequivalence)活性成分相同剂型相同质量标准相同或可比较生物等效性(Pharmaceuticalequivalence)药剂学等效性或药物替代性峰浓度（Cmax）、达峰时（Tmax）、总暴露量（药时曲线下面积，AUC）相似治疗等效性(Therapeuticequivalence)活性成分相同临床上安全性和有效性相同
14目前仿制药准入门槛较低仅评估生物利用度和生物等效性仿制药上市准入门槛较低我国仿制药年受理量过高，且涨幅过大，仅2012年就受理了件仿制药申请，相比2009年涨幅高达84.3%仿制药审评申请无需付费,缺乏前置性评估筛查程序生物等效性评定，对于受试者例数要求较低“受试者例数应当符合统计学要求，对于目前的统计方法，18-24例可满足大多数药物对样本量的要求”丁锦希，等.中美仿制药上市准入制度比较研究.中国医药工业杂志，2014;45(2):190-198.CFDA.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则.
15从药代动力学的角度上看， 仿制药和原研药的相似度很高2009年发表的一篇对于FDA于1996-2007年间批准的原研药和仿制药生物等效性的回顾性研究显示：原研药与仿制药在药代动力学上的区别平均为约4%98%的生物等效性试验中，仿制药的AUC与原研药的区别小于10%DavitBM,etal.TheAnnalsofpharmacotherapy,2009,43(10):1583-1597.
16氯吡格雷仿制药 抑制ACS患者血小板功能弱于原研氯吡格雷一项回顾性分析报道，纳入1579名ACS患者(765例STEMI,814例NSTE-ACS),比较2011年10月到2012年3月间接受氯吡格雷仿制药与前一年同期(2010年10月到2011年3月)接受原研氯吡格雷患者的血小板高反应性(HPR)的发生率。结果发现，氯吡格雷仿制药组患者ADP介导的血小板高反应性发生率显著高于原研药组。ADP诱导血小板反应高反应的标准:LTA法>70%(10umol/LADP)。LTA，光学透射比浊法RossellaMarcucci,etal.JACC.2013,61(5):594-597.原研氯吡格雷氯吡格雷仿制药ADP介导的血小板高反应(HPR)发生率
17然而，临床最关心的是:治疗与安全等效性药代动力学药效动力学临床比较试验体外试验药学等效性（PE）生物等效性（BE）治疗等效性（TE）大规模临床药效及安全性试验II期临床试验III期临床试验IV期疗效及安全性试验PMS（上市后调查研究）2013年《仿制药质量一致性评价工作方案》2015年《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》
18学术界对仿制药治疗等效性的意见尽管没有足够证据证明仿制药与原研药是不等效的，医学界仍然对使用仿制药替代原研药提出了警告KesselheimAS,etal.JAMA,2008,300(21):2514-2526.一项系统性review，汇集比较仿制药与原研药应用于心血管疾病的临床证据，并评估本领域专家对此的看法。纳入1984－2008年间47项相关研究，均与心血管药物相关。另外43项专家述评中，有23项(53%)对仿制药表达负面的观点。
19临床医生对仿制药的治疗等效性仍有疑问主要反对原因包括：使用仿制药替换原研药会让患者觉得困惑，特别是对年纪大的患者担心仿制药生物利用度、副作用等根据Tilyard等对新西兰医生的调研，200（52%）名医生反对使用仿制药替代原研药2011年美国的一项研究显示：23%的受访医生对仿制药的疗效有负面看法，将近50%的受访医生对仿制药的质量有负面看法1.Messenger,A.AustralianDoctor,1995,4thJune:16.2.TilyardMW,etal.TheNewZealandMedicalJournal,1990,103(893):318.3.ShrankWH,etal.AnnPharmacother,2011,45(1):31-38.澳大利亚1995年对医生用仿制药替换原研药的意见调查39%31%30%
20国家食品药品监管局(CFDA)加强关注 仿制药物的疗效一致性2013年2月16日，CFDA发布《仿制药质量一致性评价工作方案》2015年11月18日，CFDA发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》
21追本溯源，真正的临床等效需要大规模循证医学证据和真实世界使用情况的进一步验证试验设计不够科学和严谨缺乏大型设计良好的临床试验目前仿制品循证医学证据存在不足
22主要内容有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性治疗等效性差异产生的原因
23不同化学结构，可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异原研氯吡格雷独有专利晶型Ⅱ-正交晶型，更稳定波立维®(氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物)专利号CN99807458.6KoradiaV,etal.ActaPharm.2004;54(3):193-204.波立维产品说明书国产同类产品说明书晶型晶型Ⅱ-正交晶型晶型Ⅰ-单斜晶型热力学稳定性稳定相对不稳定储存条件无特殊储存要求遮光、密封，干燥处保存原研氯吡格雷国产同类产品全球原研氯吡格雷均为独有专利晶型II-正交晶型
24有效成分含量不同，可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异GomezY,etal.JPharmBiomedAnal.2004,34(2):341-348.原研氯吡格雷有效成分含量符合要求，仿制品有效成分含量低于允许范围95～105％有效成分含量%有效成分含量允许的最低限度2003年,比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的氯吡格雷仿制药，并与原研氯吡格雷做了质量（均匀度、杂质、溶出度、有效成分含量和稳定性）的比较。
25杂质含量不同，可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异原研氯吡格雷3个月时杂质含量符合标准，国产仿制品3个月时杂质含量超标杂质R-旋光异构体*含量(%)*氯吡格雷主要杂质：R-异构体无抗血小板活性人体耐受性差允许的杂质限度GomezY,etal.JPharmBiomedAnal.2004;34(2):341-348.2003年,比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的氯吡格雷仿制药，并与原研氯吡格雷做了质量（均匀度、杂质、溶出度、有效成分含量和稳定性）的比较。
26小结PCI术后支架内血栓形成风险高，ASA+氯吡格雷双联抗血小板治疗降低支架内血栓风险；从真实世界降低支架内血栓风险的疗效来看，氯吡格雷仿制品与原研药物治疗等效性存在差异，氯吡格雷仿制品支架内血栓形成风险高;化学结构/晶型、有效成分含量、杂质含量或是治疗等效性差异的原因
27谢谢！
