细菌耐药与抗生素

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1、细菌的耐药机制与常用抗菌素的作用机理常平1青霉素结合蛋白PBP2青霉素结合蛋白----PBPPBP’s是存在于细胞内膜的酶活性蛋白，参与细菌细胞壁葡聚糖的合成。葡聚糖负责维持细菌细胞壁的完整性，否则细胞死亡。β-内酰胺抗生素能与PBPs结合，使其失去酶活性。各种细菌PBPs结构与数量的改变是细菌耐药的一个重要机制。各种抗生素与PBP亲和力均不同，因此抗菌活性亦不同。3细菌的主要耐药机制4细菌的主要耐药机制一、产生灭活抗生素的各种酶1.β-内酰胺酶(β-lactamase)2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭

2、活酶)二、改变药物作用靶位1.PBP的改变导致的β-内酰胺类抗生素耐药2.DNA拓扑异构酶的改变引起喹诺酮类抗生素耐药.三、细胞膜透性屏障和抗生素主动外排泵1.细菌胞壁障碍或胞膜通透性改变形成一道屏障.2.细菌主动外排泵.5细菌的主要耐药机制一、产生灭活抗生素的各种酶1.β-内酰胺酶(β-lactamase)是细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要原因。分为四型：第1型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶（ampC酶）；第2型为能被克拉维酸抑制的β-内酰胺酶（ESBLs）；第3型为不被所有β-内酰胺酶抑制剂抑制

3、的金属β-内酰胺酶；第4型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。6细菌的主要耐药机制一、产生灭活抗生素的各种酶1.β-内酰胺酶(β-lactamase)⑴ESBLs:β-内酰胺酶抑制剂(棒酸、舒巴坦、他唑巴坦)能抑制其活性，其耐药性多由质粒介导。细菌若产ESBLs，均对三代头孢菌素及氨曲南耐药，而且对氨基糖苷类、喹喏酮类耐药率也在60％左右。7细菌的主要耐药机制一、产生灭活抗生素的各种酶1.β-内酰胺酶(β-lactamase)⑴ESBLs⑵AmpC酶：染色体介导的所有G-菌都能产生；质粒介导的主要由肺克和大肠

4、埃希氏菌产生。染色体介导的AmpC在多数情况下低水平表达，在肠杆菌、沙雷氏菌、铜绿中可高频诱导产生。该酶不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。能灭活：多种头孢菌素、单环类8细菌的主要耐药机制一、产生灭活抗生素的各种酶1.β-内酰胺酶(β-lactamase)⑴ESBLs⑵AmpC酶⑶metalloβ-1actamase：耐β-内酰胺酶抑制剂且可水解几乎所有β-内酰胺类抗生素(包括亚胺培南)，是目前所知的最强的β-内酰胺酶。9细菌的主要耐药机制一、产生灭活抗生素的各种酶1.β-内酰胺酶(β-lactamase)

5、⑴ESBLs⑵AmpC酶⑶metalloβ-1actamase2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶)乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶三类氨基糖苷修饰酶。酶促修饰的氨基糖甙类抗生素不能与核糖体靶位作用，因此失去抗菌活性。修饰酶主要在G-病原菌中。10细菌的主要耐药机制一、产生灭活抗生素的各种酶1.β-内酰胺酶(β-lactamase)2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶)二、改变药物作用靶位1.PBP改变：常导致如下两种耐药表型。⑴MRSA耐药:固有耐药由染色体介导产生一种特殊的PBP2a(或PBP2’

6、)，其与β-内酰胺类抗生素的亲和力减低，导致对β-内酰胺类抗生素耐药。获得性耐药由质粒介导，细菌获得耐药基因后，产生大量β-内酰胺酶，使耐酶青霉素缓慢失活，表现出耐药性，多为临界耐药。11细菌的主要耐药机制一、产生灭活抗生素的各种酶1.β-内酰胺酶(β-lactamase)2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶)二、改变药物作用靶位1.PBP改变：⑴MRSA耐药:凡属MRSA，不管其MIC值或抑菌圈大小，均为对所有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、碳头孢烯类和β内酰胺类—酶抑制剂复合制剂耐药。⑵耐青霉素肺

7、链(PRSP):PRSP的青霉素结合蛋白(PBP)发生改变，使其与青霉素的亲和力减低。12细菌的主要耐药机制一、产生灭活抗生素的各种酶1.β-内酰胺酶(β-lactamase)2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶)二、改变药物作用靶位1.PBP改变：⑴MRSA耐药:⑵PRSP:2.DNA拓扑异构酶改变：喹诺酮是通过抑制DNA拓扑异构酶而抑制DNA的合成，从而抑菌和杀菌。DNA拓扑异构酶有I、Ⅱ（DNA促旋酶）、Ⅲ、Ⅳ，喹诺酮类的作用靶位是拓扑异构酶Ⅱ（G-菌）和拓扑异构酶Ⅳ（G+菌）。13细菌的主要耐药

8、机制一、产生灭活抗生素的各种酶1.β-内酰胺酶(β-lactamase)2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶)二、改变药物作用靶位1.PBP改变2.DNA拓扑异构酶改变三、细胞膜透性屏障和主动外排泵1.细菌胞壁障碍或胞膜通透性改变，使抗生素无法进入：非特异性，主要G-菌。14细菌的主要耐药机制细菌外膜由微孔蛋白组成,仅允许小分子物质通过,即使小分子水溶性抗生素通过孔道的速度也很慢。当膜的微孔蛋白基因突变,会影响膜对抗生素的通透性,药物则难以