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1、抗生素与细菌耐药细菌感染威胁着人类的生存。1928年Flemming发现了青霉素,1941用于临床,细菌性疾病的治疗从此进入了抗生素时代。抗生素这一“神奇的药物”曾使人类有效控制了许多可怕的细菌感染性疾病,发病率和死亡率明显下降。然而进入20世纪80年代,细菌感染并不因为抗菌药物的广泛使用而减少,而是出现了更多的细菌感染;更令人担忧的是,越来越多的细菌产生了耐药性,甚至多重耐药性（multipleresistance),变得愈加难以对付,成为人类健康事业面临的严重问题之一。甚至还有的菌株对药物产生依赖性，既离开该抗生素则不能生长。为什么要不
2、停的开发新的抗生素品种？细菌耐药形势严峻由于抗生素大量应用，导致细菌耐药，对人类的健康形成的严重威胁。 中国医大的数据：常见病菌，如绿脓杆菌对氨苄西林、头孢唑啉的耐药率高达100%，对头孢氨噻肟耐药66.7%~84.5%。北京、武汉等地区十余家医院统计：MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌对青霉素和氨苄西林耐药率均在80%以上；重症医院内肺炎的病菌多是高耐药革兰氏阴性杆菌和肠杆菌，病死率超过50%。细菌耐药性（DrugResistance）又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。自然界中的病原体，如细
3、菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。耐药性的程度用该药对细菌的最小抑菌浓度（MIC）来表示。细菌的耐药性细菌耐药性的分类从遗传学的角度，细菌耐药性可分为：(一)固有耐药(intrinsicresistance):相传的天然耐药性（二）获得性耐药(acquiredresistance):病原菌因各种不同原因对抗菌药物产生了抵抗力(即由原来敏感变为不敏感),致使疗效降低或治疗失败。多重耐药性：(multidrugresistance,
4、MDR)是指细菌同时对多种作用机制不同(或结构完全各异)的抗菌药物具有耐性。交叉耐药性：(crossresistance)是指细菌对某一种抗菌药物产生耐药性后,对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。从细菌耐药性的控制基因来分1.基因突变导致的耐药性 由抗生素敏感基因突变为耐药性基因以单一耐药性为主。2.R质粒决定的耐药性 特点：可从宿主菌检出R质粒；以多重耐药性常见；因质粒丢失成为敏感菌株细菌耐药性产生的机理细菌产生耐药性的过程也就是染色体或质粒上基因表达的过程。其主要的机制有：一﹑钝化酶的产生耐药菌通过合成某种钝化酶作用于抗菌药物，使
5、其失去抗菌活性。（一）ß-内酰胺酶（ß-lactamase)对青霉素和头孢酶素类耐药的菌株产生（二）氨基糖苷类钝化酶（aminoglycosidemodifiedenzymes)对氨基糖苷类药物质粒介导的耐药机理是耐药性菌株产生磷酸转移酶，使该类抗生素，如氯霉素，卡那霉素等羟基磷酸化，而将抗菌药物钝化酶失活。（三）氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicolacetyltranserase)由质粒编码的该酶使氯霉素乙酰化而失去活性。（四）甲基化酶金黄色葡萄球菌携带的耐药性质粒编码产生一种甲基化酶，可使50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤
6、甲基化，而产生对红霉素的耐药性。二药物作用的靶部位发生改变细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰,或通过基因突变造成靶位变异(alterationoftargetsite),使抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降,失去杀菌作用,但细菌的生理功能正常。（一）核糖体核糖体30S亚基S12蛋白发生构象变化,链霉素失去结合受体而不能发挥抑菌作用。肺炎链球菌能产生甲基化酶,使23SrRNA上的一个关键性的腺瞟呤残基甲基化,使大环内醋类抗生素与靶位即核糖体5OS亚基结合力下降而导致耐药。（二）青霉素结合蛋白（PBP）ß-内酰胺类抗生素与其作用靶
7、位PBP结合后，可干扰肽聚糖的正常合成,导致细菌死亡。但是,某些革兰阳性菌(如肺炎链球菌)和革兰阴性菌(如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改变其PBP的结构,使之与ß-内酰胺类亲和力降低而导致耐药。肺炎链球菌不产生ß-内酰胺酶,PBP发生改变在耐药性形成上具有非常重要的作用。（三）二氢叶酸代谢酶甲氧苄啶(TMP)通过抑制二氢叶酸还原酶(Mr21000)而杀菌,但耐药菌能产生大量的功能相同的新蛋白(Mr21000)，不被TMP抑制。细菌改变二氢叶酸合成酶构型,与磺胶药的亲和力下降100倍,敏感菌转为耐药菌。三药物积累不足(一)减少药物吸收(red
8、uceddruguptake)由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变,阻止药物吸收,使抗生素无法进入菌体内发挥作用。例如,分枝杆菌的细胞壁存在异常紧密的结构,通透性极低;铜绿假
