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《奈韦拉平中间体2-氯-3-氨基-4-甲基毗吮合成工艺研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、化学与生物工程2003年增刊奈韦拉平中间体2-氯-3-氨基一4一甲基毗吮合成工艺研究进展甘立新，周明华，赛锋，徐维伟(浙江华海药业股份有限公司，浙江临海317000)t;摘要:综述了执艾滋病药奈韦拉平中间体2氮-3氮基一4一甲基毗吮的合成方法研究进展关键词:奈韦拉平，2A-3-A普-4一甲基qt;o,s合法材中图分类号:TQ253.2文献标识码:A文童编号:1672-5425(2003)增刊一0024-02奈韦拉平(Nevirapine,I)是HIV-1非核普类逆转原等步骤实氛验室规模制备，见嗽图4[s7施懈酶抑制剂，用于治疗爱滋
2、病毒感染，自1991年Har-grave"`'首次报道奈韦拉平的合成和抗HIV病毒活卜卜嗽卜性以来，发展了儿种合成方法I'l，但有经济性和易于工业化的制备方法，是以2-氯-3-氨基-4一甲基毗吮(2-.饥靶Chloro-3-amino-4-picoline,CAPIC,2)为原料，与2-氯代烟酞氯形成酞胺，用环丙胺氨化后关环得奈韦拉平，。卜见图少」:嗽八州WO./"CB)H}BO,MNO}C)POC尸cl,}MNe2NCHI,+cl}C0IN二CMN}eGHN)C'0N'aI9NH,aJ10%Pe川.〔IR曰月NM,口。5%尸d弋
3、州.份B,CI尹..OIHCININCHNIHN0IN器0-1NgN~HBle献NNN0INF)HCL'CI,嵘乙。I图1奈伟拉平合成路线朗4以2-擞基〔握基卜4一甲基毗咤为原料的CAPIC合成路线因此2-氛-3-氨基一4一甲基毗吮(CAPIC)是奈韦拉该方法的主要缺点是2-氨基一4一甲基毗吮或2-经平的关键中间体，最早报道的合成CAPIC的方法见基-4一甲基毗咤的3,5位硝化无选择性，硝基化合物的图2C7:热化学危险性和重氮化潜在的跑料危险，不适合工业制备，因此Grozinger又发展了以乙酞乙酸乙脂和佩心iNO=S_n--Cl
4、IHYCI基乙酞胺为原料的合成路线。佩基乙酞胺和乙酞乙酸乙脂在碱作用下关环形成3-氛基一2,6一二经基一4一甲基图22-级-3-氮基-4一甲基毗吮合成路线毗咤，该化合物用POCI，在2,6位双抓化，橄基在酸作用下水解成酞胺，经霍夫曼降解，2,6位双脱抓，2位与图2的一个类似的方法见图3+I:选择性氯化得CAPIC，见图51']:MeM。NOxNHaqH刁C的林心NOzPChIPOCI,一~-一..P9O0C%K翻幻V‘NOH图32-抓-3-奴基-4、甲基毗旋的另一种合成路经&NN但该原料不易获得。鉴于CAPIC的重要性.合成工作者
5、进行了深人的研究，发展了多种合成方法，现Me、二fJ"YNH,综述如下:KINOa%I;N从CIGrozinge:等报道，CAPIC可以通过2-氨基-4一甲图5改进的CAPIC合成路线1基毗p)t或2-径基一4一甲基毗吮经硝化，重氮化，卤化，还2003年增刊甘立新等:奈韦拉平中间体2-氛一3-氛基一4一甲基吮吮合成工艺研究进展也可先脱抓，再水解，霍夫曼降解，然后选择性抓Knovenagel缩合得.,A一不饱和酸醋，然后与二甲基甲化得2，见图01酞胺缩二甲醇(DMF-acetal)缩合得p,Y一不饱和醛类似物，在HC1(g)作用下环
6、合得毗吮梭酸醋，水解得毗陡MeI'UNPNCM2八CN二街CONH2梭酸，氨化得毗吮酞胺，霍夫曼降解得CAPIC，见图9[127:CI79%俨65%了。尚MeMe·(,0RCN斋《。〔’10刃~一&2/NaOH了气产NH,CICI气iNH2群75.5%与-)84%`NBC)圈6改进的CAPIC合成路线2HCI(9)/EIOH.--.~~劝加30.0%1)7H9C%I/Schncider[9〕对选择性单抓化作了改进，用H2q/M.窦HCl代替Cl2/HCl作抓化剂，易于操作。、声c。一二Numm尸o[申请了以2-抓一3-氛基毗吮
7、为原料的工艺路线专利，见图7;靶NH,CH,CI=NCS己-,}N-二一。e+CH3SCH3~赢一，比.从一MeN石劝。改进的CAPIC合成路线5-~~~~~~~~~~~~~~~Gupton以乙酞基乙醛缩二甲醇和丙二腊为原料，PhMe55%经类似方法制得CAPIC，见图IORs1:圈7改进的CAPIC合成路故3c1/Ip卜喇喻叼m人，.的CN-~~~~~~‘.....，...一~闷本法步骤短，但第一步要求严格无水，第二步产物PhM.﹄循柱层析分离，不适合工业化生产。劲︺Grozinger还申请以丙酮和丙二睛为原料的工艺caoe.H
8、,SO,.H2SO洲,0尹84.1%2Meps0路线，丙酮与丙二腊经Knovenagel缩合形成亚异丙基丙二睛，再与原甲酸三乙醋缩合得p,Y一不饱和醛类似物和烯醇醚的化合物，该混合物与NH,环合得2-氨基I}Y-、二X,NH2-3-佩基一4一甲基毗
