阿伐那非类似物N-(2-嘧啶甲基)-2-氨基-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-嘧啶甲酰胺的合成研究.pdf

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1、目录缩略词对照表第i页摘要第ii页Abstract第iii页第一章引言第]页1.1磷酸二酯酶及磷酸二酯酶5的作用机制第1页1.2上市的磷酸二酯酶5抑制剂第3页1.3己经上市的阿伐那非第5页1.4本课题的研究思路第6页第二章7V-(2-嘧啶甲基)-2-氨基-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-嚼啶甲酰胺的合成路线设计与选择第7页2.1Avanafil的合成方法第7页2.2目标化合物的合成路线设计……第8页第二章合成条件的优化……第15页3.

2、14-甲氧基苯甲胺的氯代第15页3.22-氰基嘧啶的还原第15页3.3嘧啶环的构建第16页3.44-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-片段的弓I入第17页3.5酯水解和胺的缩合反应第]8页3.6甲硫基的氧化第20页3.7氨基的引入第2]页3.8放大研究-—……第21页3.9图谱解析……第23页3.10总结第27页第四章实验部分第29页参考文献—………………第36页附图谱………第40页缩略词对照表cAMPCyclic环磷酸

3、腺苷AdenosinemonophosphatemCPBAMeta-cholorperoxybenzoicacid间氯过氧苯甲酸DCMDichloromethane二氯甲烷DMAN,A^-dimethylacetainide况#-二甲基乙酰胺DMFN,iV-dimethylformamide二甲基甲酰胺EAEthylacetate乙酸乙酯EDErectiledysfunction勃起功能障碍EDC1-Ethyl-3-(3-dimethylamino1-乙基-3-(3-_.甲気propyl)carbodiimi

4、dehydrochloride丙基)碳二亚胺盐酸土KxmGCGuanylatecyclase鸟苷酸环化酶cGMPCyclic环磷酸鸟苷GuanosinemonophosphateHATU2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-2-(7-偶氮苯并二氮tetramethyluroniumhexafluorophosphate唑)-#,N,N',#’-四甲基脲六氟磷酸酯HOBt1-Hydroxybenzotriazole1-羟基苯并三氮唑LAHLithiumaluminumh

5、ydride四氢铝锂PEPetroleumether石油醚PDE5Phosphodiesterase5磷酸二酯酶5TBTUO-Benzotriazol-l-yl-A^.N,NN'-O-苯并三氮唑-#，KletramethyluroniumtetrafluoroborateN四甲基脲四氟硼酸酯TEATriethylamine三乙胺本文在文献调研蕋础上，设计了一个阿伐那非结构类似物，N-(2-嘧啶甲基)-2-氨基-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-嘧啶甲酰胺的合成路线，该化合物是潜在的磷酸二酯酶抑制剂。通

6、过对溶剂，关键中间体、合成工艺、试剂、分离纯化方法等条件的优化，避免了一些污染较重的试剂和溶剂的使用，最终以乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯和甲基异硫脲硫酸盐为起始原料，经环合、氯代、芳香亲核取代等7步反应，以9.9%的总收率得到了目标产物。该优化路线适用于实验室大量合成，可满足上百克级合成的需要。通过本论文研究，为阿伐那非类似物，4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-氨基-AK2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺的合成提供了可靠的工艺路线，为进一步的生物活性测试提供了保证。关键词：磷酸二酯酶抑制剂：阿伐那非类似物；工艺优

7、化AbstractN-(2-Methyl-pyrimidine)-4-(3-chIoro-4-methoxybenzy]amino)-2-amino-5-pyriini-dinecarboxamidewasdesignedandsynthesizedonthebasisofliteratureresearch.Thecompoundisapotentialofphosphodiesteraseinhibitors.Afterthroughprocessoptimizationofthesynthericrou

8、te,includingthesolventusedforthereactionandworkup.2-ethoxycarbonylvinyldiethylmalonateandS-methylisothioureasulfatewerethestartingmaterials,thetargetproductwasobtainedbycyclization,chlorination,nucleop