2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5- (3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸的合成

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1、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸的合成作者：冯泽旺孙成辉赵信岐【摘要】对头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的合成工艺进行了研究。选用国内易得的(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)作为起始原料，经过氨基保护、Michael加成-消除和选择性酯化三步反应制得目标化合物1，反应总收率63.0%。该工艺操作简单，生产成本低，适合工业化生产。【关键词】2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)

2、-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸；中间体；头孢布烯；合成ABSTRACT2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-5-(3-methyl-2-butenyloxycarbonyl)pent-2-enoicacid(1),thekeyintermediateofceftibuten,waspreparedfrommethyl(2-aminothiazol-4-yl)acetatewhichcouldbeeasilyboughtinChinathrou

3、ghathree-stepreactionofaminogroupprotection,Michaeladdition-eliminationandselectiveesterificationwithanoverallyieldof63.0%.Thisfacileandlower-costprocess12wassuitableforindustrialproduction.KEYWORDS2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-5-(3-methyl-2-

4、butenyloxycarbonyl)pent-2-enoicacid;Intermediate;Ceftibuten;Synthesis头孢布烯(ceftibuten，结构式见图1)是日本Shionogi公司开发成功的新的第三代广谱口服头孢菌素，现已在包括日本在内的世界范围内广泛上市。该产品除具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高等特点外，还具有对β-内酰胺酶高度稳定的独特性能［1，2］，被国家列为“十五”期间重点开发品种。国外头孢布烯的工业化生产路线是中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5

5、-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)与7-氨基氢头孢烷酸(7-ANCA)二苯甲酯在三氯氧磷的作用下进行酰胺化反应，再脱去氨基和羧基的保护基团制得头孢布烯产品［3］；国内未见相关研究报道。目前国内市场上急需价格低廉的中间体1。为尽图1头孢布烯的结构快填补国内空白，对中间体1的工业化合成研究极为重要。迄今为止，文献报道制备中间体1主要有3条路线。12(1)以2-氯乙酰基丙二酸二乙酯(I-1)为原料，经环化、氨基保护、Michael加成-消除、碱性水解和选择性酯化反应制得中间体1［4］。合成路线

6、见图2。此合成路线虽然工艺简单，反应条件温和，整个反应过程温度控制在0～50℃内，易于实现工业化生产，但反应所用的原材料2-氯乙酰基丙二酸二乙酯(I-1)和氯亚甲基丙二酸二乙酯(I-2)不易购得，需要自制；而且中间体I-5的碱性水解涉及水解、脱羧、重排等反应，收率仅为47.9%，造成整个过程反应收率低(仅为13.7%)。(2)以2-氯乙酰基乙酸二苯甲酯(II-1)为原料，经Michael加成-消除、环化和选择性水解反应制得中间体1［5］。合成路线见图3。此合成路线虽然简短，条件温和，但反应所用的原材料

7、2-氯乙酰基乙酸二苯甲酯(II-1)、3-羰基丙酸(3-甲基-2-丁烯)酯(II-2)和苄氧羰基硫脲(II-4)难以购得，需要自制；而且反应过程中多次用到柱分离，造成反应收率低，处理量小，尤其是中间体II-3的环化，反应收率低至14%，没有实用价值。(3)以2-氨基-4-甲基噻唑(III-1)为原料，经氨基保护、低温转化、羧基保护、Michael加成-消除、Witting反应和选择性水解反应等制得中间体1［6］。合成路线见图4。12此合成路线反应步骤长，反应总收率低(仅为13.2%)，特别是中间体II

8、I-3的制备反应，反应条件要求苛刻(需在-68～-65℃的低温下操作)，反应收率仅48%；另外中间体III-6难以购得，需要自制。本文参照文献［7］以国内易得的(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)为原料，经氨基保护、Michael加成-消除和选择性酯化反应制得中间体1。合成路线见图5。1试验仪器与试剂INOVA-500型核磁共振仪；(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)、氯甲酸苄酯、3-甲氧基丙烯酸甲酯、3-甲基-2-丁烯醇为工业品，吡啶、二氯甲烷、碳