2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成

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1、第章前言概述一一一一一含氟化合物对三氟甲苯甲基曝哇甲酸乙醋是一类新型药物的重要中，，【’间体该药物用来抑制治疗人类过氧化物酶体活性受体增生简称，，目前国内还没有厂家生产该类药物国内没有相关的文献报道国外文献只报道了相关中间体的的合成，关于该产品的全合成目前未见文献报道。关于具有生物活性的含氟有机化合物的系统研究始于世纪年代。，，。年在研究可的松衍生物的过程中发现位取代的可的，松的衍生物作为糖皮激素记其活性比非氟取代的衍生物高。，一倍这一意外的发现促进了当时对这类化合物氟取代衍生物的研究结果导致了许多具有应用价值的含氟药物的发现。然而，更具有突破性意义的是

2、世纪年代末合成了以一氟脉嚓咤一，为代表的核酸拮抗剂，，，，可以说从那时化学家们逐渐认识到在有机分子中选择性的引入氟原子可使其生理活性发生意想不到的变化，这为生物活性含氟有机化合物的研究奠定了基础。。片一、生物活性含氟化合物作为活性更强选择性更高的药物，及农药己被广泛应用。随着，生物活性含氟化合物具有更为深刻的意义，即这生命科学的发展一，，些化合物可作为标记的化合物模拟体内代谢过程【为研究生命现象提供了重。，要手段瑞士著名有机化学家最近提出川今后推动有机合成发展动力将，不再是具有复杂结构有机分子的组成分子结构与性能关系的研究将取而代之上升到中心位置。他还指

3、出，所有重要的天然酶和受体抑制剂将成为有机合成的重要目标物由于许多有氟原子取代的底物在作为生物过程的选择性抑制剂、酶或代谢过程的探针、抗代谢物等方面具有重要作用，导致近年来对合成在特定位置上氟原子取代的有机化合物的兴趣空前增涨。该类含氟药物由于引入了氟原子，改善了化合物的生理活性，这是由氟原子的特性决定的】一，一氟原子的范德华半径与氢原子的最为相近一了”厂了。一。‘口厂了氯原子的范德华半径就要大得多一厂故有机化合物中的氢原子被氟原子取代后，体积大小几乎没有什，因而不会被生物体中么变化的酶受体所识别，能毫无困难地替代非氟母体进入生物体的代谢过程称含氟的伪拟

4、效应。氟原子的电负性在所有的元素中为最高。分子中引入氟原子后电子，、云分布将发生偏移分子的偶极距酸碱性等将受到影响，邻位基团的性质、分子构型将发生变化，从而使含氟底物与受体的结合不同，，，，于非氟底物在某些情况下这一结合差异可以导致化学结果形成共价键使受体发生不可逆失活。氟原很难以的形式离去，且由于一键键能大一一，一，。，”一一也难以自由基的形式离去这样，在代谢过程中，酶往往不能以断裂一键的方式断裂一键，结果含氟化合物因伪拟效应参与代谢但不能按正常的方式进行，在一定阶段就出了代谢障，。，碍具有显著的抗代谢性并产生种种效应比如一氟醋酸之所以剧毒就是因为它可

5、伪拟醋酸进入生物体参与醋酸循环，与草酞醋酸结合产生一氟代柠檬酸，但由于一键的存在使尔后的代谢无法进行。引入氟原子后化合物的亲脂性增加，因而含氟化合物在生物体内对膜、组织等的穿透力强，提高了含氟化合物在生物体中的吸收和输送速度。。含基类化合物氟原子的引入氟原子引入有机分子对其生理活性的影响与氟原子在分子中的位置密切相。，，。关目前分子中引入氟原子的方法很多但大体上可以分为二类第一类是通过各种直接或间接的氟化试剂在分子中引入氟原子或含氟基团。该类方法是最早。’、，‘、、使用的合成含氟化合物的方法最早使用的氟花试剂主要是〔，尹’“、。’等一些氟化物第，然二类在

6、有机分子中选择性的引入氟原子的方法是制备一些含氟中间体后利用它们作为含氟砌块来合成含氟目标分子。由于直接在分子中引入氟原子或含氟基团一般存在反应条件难以控制、选择性差等缺点，因此这类方法在合成含氟有机化合物的应用上就显得具有非常重要的意义了，特别是随着含氟中间体化合物的工业化，给含氟砌块的合成创造了有利的条件。，该类化合物本研究合成的含氟药物中间体属于芳香族取代的化合物可，。【’“’”以通过直接氟化将其他官能团转化为的方法而得到本文以对三氟甲基，省，，氯苯直接作为起始原料去了中间的氟化过程关于中间的氟化文献报道较多对三氟甲基氯苯现在工业上合成路线众多，其

7、中主要采用对氯三氯甲苯液相氟化，，’】法氟化方法又分为釜式连续氟化和间歇氟化法两种对氯三氯甲苯可由对氯甲苯经光侧链氯化得到。国外专利报道还有一些有前景的技术，如对氯三氯甲苯五氯化铂催化氟化法、对氯三氯甲苯气相直接氟化法、对氯三氯甲苯氧化铬催化氧化法、对氯碘苯与三氟、对氯苯甲酸直接氟化法等，乙酸钠合成法因此合成对三氟甲基氯苯的工艺路线比较成熟，本文直接以它为原料来合成目标产品。设计合成路线一一一一一，对三氟甲苯甲基曝哇甲酸乙酷属于一类新型药物的重要中间体目前关于它的全合成路线未见文献报道，在查阅文献的基础上，本文拟采用如下合成，路线以对三氟甲基氯苯为原料用

8、还原性金属粉末还原三苯基磷生成的三三苯基磷合镍作为催化剂，将对氯三氟，甲苯转化为