试析头孢吡肟中间体——7-氨基-3-（1-甲基吡咯烷）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成工艺研究

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1、北京化工大学硕士学位论文头孢吡肟中间体——7-氨基-3-（1-甲基吡咯烷）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成工艺研究姓名：高玉华申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：屈一新;郑舜卿20041101北京化工大学工程硕士毕业论文头孢吡肟中间体——7一氨基-3-(卜甲基吡略烷)甲基-3-头孢烯一4一羧酸盐酸盐的合成工艺研究摘要头孢吡肟属第四代半合成头孢菌素，由美国布迈一施贵宝公司研制，1993年在瑞典上市，目前国内还没有生产。头孢毗肟抗菌谱广，对革兰氏阴性、阳性菌均具有活性。7一氨基一3一(卜甲基吡咯烷)甲基～3一头孢烯一4一羧酸盐酸盐是制各头孢毗肟的重

2、要中间体，在其合成过程中，在头孢母核的3一位上引入N一甲基四氢吡咯是其关键反应步骤，往往存在△2异构化现蒙，且难于分离纯化。合成头孢吡肟时，会出现其没有抗菌活性的△2异构体，是在头孢母核的3一位上引入N一甲基毗咯烷在过程中产生的。控制不好反应条件，△2异构体会成为主产物，造成分离上的困难。为解决这一问题，有文献报道：以7．氨基．3．乙酰氧甲基一3一头孢烯一4一羧酸(7-ACA)为原料，与N，O-双三甲基硅乙酰胺和三甲基碘硅烷反应后，在3一位上引入N一甲基吡咯烷，可控制△2异构体的生成。该路线反应试剂昂贵，反应需要在无水条件下进行。另有有关文献报道：以7一氨

3、基一3一氯甲基一3一头孢烯一4一羧酸二苯甲酯盐酸盐为原料，与苯甲醛进行7一位亚胺化反应，用碘化钠活化3一位氯甲基，在四氯化碳溶液中引入N一甲基吡咯烷；酸解脱去保护基，得到7一氨基一3一(卜甲基吡咯烷)甲基一3一头孢烯一4一羧酸盐酸盐，此反应过程中也不会产生△2异构体。该反应路线较长，但试剂便宜易得，反应条件温和，易于操作。参考第二条反应路线，我们从7一苯乙酰胺基一3一氯甲基一3一头孢烯～4一羧酸二苯甲酯出发，对个别反应步骤进行了改进，成功制得化合物7一氨基一3-(卜甲基吡咯烷)甲基一3一头孢烯一4一羧酸盐酸盐，为其大量北京化工大学工程硕士毕业论文制备奠定了

4、基础。实验过程中，对一些关键反应步骤进行了探索，并对实验条件进行了优化研究，实验达到了预期目的，总收率为45．7％。产品经HPLC及HI-NMR证明没有△2异构体存在。关键词：头孢菌素，头孢吡肟，7一氨基-3-(卜甲基吡咯)甲基一3一头孢烯一4一羧酸盐酸盐，合成II北京化工大学工程硕士毕业论文STUDYoNTHESYNTHESISOFTHECEFEPIME，SINTERMEDIATE一7．AMINo．3。f1．METHYLPYRROLIDINIO)METHYL．3．CEPHEM．4．CARBoXYLATEHYDROCHLoⅪDEABSTRACTCefepi

5、me，oneofthefbnhgenerationsemi—synthesiscephalosporin．wasdevelopedbyBristol·MyersSquibbCo．，andcomeintothemarketfirstlyinSwedenin1993．CefepimeexhibitesbroadantibacterialspectrumandstrongantibacterialactivityagainstGram-positiveandGram—negativebacteria．Ithash’tbeenmanufacturedinChina

6、tillnow．7-Amino-3一(1-methylpyrrolidinio)methyl一3-cephem-4一carboxylatehydrochlorideisallimportantintermediateofcefepime．IntroductionN—methylpyrrolidineatthe3-positiononcephemisakeyreactionstep．ThereisA2isomerintheprocess，whichresultsinnoantibioticactivityandseparatingdifficulty．Wit

7、houtsuitablereactionconditions，theA2isomerwillbemajorproduct．Ithasbeenreposedthattwosyntheticroutescallresolvethisproblem．Oneisthattreating7-ACAwithl，l，l，3，3，3-hexmethyIdisilazane(HMDS)andiodotrimethylsilane(TMSI)，introdutionN-methylpyrrolidineatthe3-positiononcephemin1，1，2·trichl

8、orotrifluroethane(FreonTF)givesth