替比夫定中间体的合成及3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成工艺研究

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1、华中科技大学硕士学位论文突变株感染。1.1.2乙型肝炎治疗现状理想的乙型肝炎的治疗是在有限的时间内，应用最终可以使乙型肝炎表面抗原降低并形成抗体且产生毒副作用小的治疗方法[5]。但是，在现有的治疗乙型肝炎的方法中并没有能够实现这一目标的。在用干扰素治疗乙型肝炎的病例中，一年内只有3%-10%的病人乙型肝炎表面抗原降低，并且还有11%-32%的病人表面抗原升高[6,7]。在用核苷类似物治疗的患者中，乙型肝炎表面抗原的减少的病例极为罕见（治疗一年后乙型肝炎表面抗原减少的病例<2%）[8,9]。目前，SFDA批准的用于治疗乙型肝炎的药物有：干扰素α-2a,干扰素α-2

2、b；口服核苷类似药物：lamivudine（拉米夫定），adefovir(阿德福韦)，entecavir(恩替卡韦)，telbivudine(替比夫定)。另外两种被用于治疗HIV感染的药物：tenofovir(替诺福韦)和entricitabine(恩曲他滨)，也被发现有抗HBV的活性[10]。近年来，随着各相关学科及技术的不断进步，抗病毒药物的研究也取得了相当大的进展。但还远远不能满足人们及临床的需要，抗病毒药物的研究在当前国内外的药物研究中均是重要领域之一。1.1.3替比夫定替比夫定(telbivudine)是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗慢性病

3、毒性肝炎的新药。该药由诺华公司开发研制，于2006年10月在美国上市，商品名为Tyzeka,为口服片剂。该药于2007年2月14日被中国食品药品监督管理局批准用于治疗慢性乙型肝炎，现已授权北京诺华制药有限公司在国内以素比夫（Sebivo）为商品名生产该产品。替比夫定的中文化学名称为：β-L-2'-脱氧胸腺嘧啶核苷（结构如图1.2所示）。该药属于β-L-核苷，这类药物的特异性抗肝炎病毒活性与β-L-2’-脱氧核苷糖上的3’-OH有关。替比夫定呈现强的选择性和特异性抗HBV复制活性，而对人DNA聚合酶无影响[11]。6华中科技大学硕士学位论文OHNONOOHOH图1

4、-2替比夫定的结构式替比夫定是抑制乙肝病毒DNA聚合酶（逆转录酶）的腺苷核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化转变为活性代谢产物5’-磷酸化替比夫定。5’-磷酸化替比夫定通过与乙肝病毒中自然底物5’-磷酸化胸腺嘧啶竞争，从而抑制乙肝病毒DNA聚合酶的活性，并进一步整合到乙肝病毒DNA中，终止乙肝病毒DNA链的延长，抑制乙肝病毒的复制。替比夫定还能抑制乙肝病毒DNA第一链的合成和第二链的合成[12]。鉴于替比夫定的良好的抗乙肝病毒活性及临床疗效，该药的应用前景可谓一片光明。而目前国内尚无自主生产该药的厂家，也没有该药合成工艺的报道。本课题的目的是选择一条适合工业化

5、生产的替比夫定的合成路线，合成替比夫定。1.1.2替比夫定合成路线的选择本课题的目标化合物Telbivudine（替比夫定），目前报道的其合成路线有很多，合成复杂。有的路线是以2-脱氧-L-核糖为起始原料，该方法的确定是原料的国内生产厂家少，而且价格昂贵，不利于在生产中降低药物成本。目前合成2-脱氧-L-核糖的方法文献报道很多[13,14]，主要以利用廉价的天然存在的五碳糖和六碳糖的研究最为广泛深入，具有重要的理论意义和应用价值。合成路线见图1-37华中科技大学硕士学位论文路线一L-阿拉伯糖MeOHaqHCl81%MeOHOOOHOHMeOOMeH+90%MeO

6、HOOOOMeOO MeOOCH3SO2Cl [H]OTEAMsO OO OHOOAcOH,HClMeOH,H+OHOOHOH80%OHOH路线二L-抗坏血酸AcClacetone95%OOOOHOOH30%aqNaOHH2O2,NaHCO3H2OOOOOHO-Na+Me2OHOOTsCl,pyNaHCO378%OOMeCH2Cl295%OHOOO1.NABH4,MeOH2.NaOMe98%OMeOTsOOKCN,cat,TBABH2O,DCE56%OOOHCNH2SO4H2O,DCE96%OOOH OOH1.1.2(Sia)2BH,THF2.aniline56

7、%OPhHNOPhCHOHOOH82%OHOHOH图1-32-脱氧-L-核糖的合成路线在2-脱氧-L-核糖的合成方法中，无论是以L-阿拉伯糖还是以L-抗坏血酸为原料都需要6或8步来合成2-脱氧-L-核糖，而用半乳糖或者葡萄糖为原料合成也同样存8华中科技大学硕士学位论文在步骤多，而且得到2-脱氧-L-核糖，还需进一步合成中间体6（2-脱氧-3，5-二-O-对甲苯酯-L-氯化呋喃核糖），才能与胸腺嘧啶连接得到替比夫定，这无疑给合成增加难度及降低产率,而且在工业生产中也就是增加成本。OOO HOOHO TolClH3COHOTolHClOTolMeOHOHOTolOT

8、olAcO,pyOHCl