3-羟基头孢菌素的合成研究

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1、万方数据国外医药抗生素分册2009年第30卷第5期2293一羟基头孢菌素的合成研究李鸣海，王炜，蒋宁(中国医药集团四川抗菌素工业研究所，成都610052)摘要：3．羟基头孢菌素是合成头孢唑肟、头孢布烯、头孢克罗、头孢沙定的重要中问体，现对以青霉素G、7一氨基头孢烷酸及头孢菌素c为原料合成3一羟基头孢菌素化合物的合成路线进行综述，并对各条路线进行评价。关键词：头孢菌素；3-羟基头孢菌素；合成中图分类号：R978．1+1文献标识码：A文章编号：1001—8751(2009)05—0229—07TheSynthesisof3一hydro

2、xylcephamsLiMing—hai，WangWei，JiangNing(SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics，ChinaNationalPharmaceuticalGroupCorporation，Chengdu610052，China)Abstract：3-hydroxylcepharmsisanimportantintermediateforthesynthesisofaserialofcephalosporinssuchasceflizoxime，ceftibutten，cef

3、aclor,andcefroxadine．Inthisarticle，theeachsyntheticprocessof3-hydroxylcepharmsonthebasisofpenicillinG，7-aminocephalosporanicacid(7·ACA)，andcephalosporinCisdescribed，andevaluated，repectively．Keywords：cephalosporin；3-hydroxylcephams；synthesis3．羟基头孢菌素(CBG)是制备一系列在头孢烯骨架c．3

4、位直接相连氢(7．ANCA)或杂原子氯(7一ACCA)或甲氧基(7一AMOCA)头孢菌素的通用中间体【l，2，31，化学结构见图1。7-ANCA是合成头孢唑肟、头孢布烯的关键中间体f4’51。其中头孢唑肟具有广谱、耐酶、高效、低毒和能透过血脑屏障的特点[6】；头孢布烯则对多种D一内酰胺酶稳定，对革兰阳性菌中的肺炎链球菌和酿脓链球菌有强大的杀菌作用[7】；7一ACCA是合成头孢克罗的关键中间体【81，头孢克罗是Lilly公司在20世纪80年代初上市的C．3位直接相连杂原子氯的第二代广谱口服的头孢菌素，其抗菌活性较头孢氨苄强，HR勺冷

5、。HCOORl№N盯s、]矿N≯clCOOHCBG7-ACCA特别适用于由耐氨苄西林及阿莫西林细菌引起的感染，治疗儿童急性中耳炎尤为有效，由于其疗效显著，国际市场十分畅销[91。7-AMOCA是合成头孢沙定的关键中间体[10]，头孢沙定抗菌作用较头孢氨苄强，对葡萄球菌、大肠埃希菌、流感嗜血菌、克雷伯菌等有较强的杀菌作用⋯]。CBG也是药物学家研究开发新型头孢菌素类药物所关注的重要中间体。Ceftaroline(图2)是由美国Cerexa公司开发的广谱头孢菌素类抗生素，CBG是合成Ceftaroline的关键中间体。与万古霉素相比，

6、ceflaroline治疗复杂皮肤和软组织感染的临床治愈率和微生物学应答率更高【12】，对MRSA、多药耐药肺心N兀s、]矿NpocH。COOH7．AMOCA、图lCBG，7-ACCA，7-ANCA，7-AMOCA的化学结构Figure1ChemicalstructuresofCBG，7-ACCA，7-ANCAand7-AMOCA收稿日期：2009一05—14作者简介：李鸣海：硕士研究生，主要从事化学合成的新药研究。万方数据WorldNotesonAntibiotics，2009，V01．30，No．5NOH

7、

8、H刚≮鼎冷。CoO

9、一图2Ceftaroline，RWJ-333441和RWJ333442的化学结构Figure2ChemicalstructuresofCeftaroline，RWJ一333441andRWJ333442炎链球菌和多种革兰阴性菌都有抗菌活性【13]，该产品已经开始Ⅲ期临床试验。另#I,CBG也是合成新型头孢菌素RWJ一33344l和RWJ-333442的重要中间体(如图2)t14,151。CBG的合成难度大，步骤比较多，生产工艺及技术水平要求高，如何经济实用的合成CBG是近年头孢菌素的重要研究课题，下面将CBG的合成路线及合成方法进

10、行系统介绍，并对各路线进行评价。1CBG的合成路线1．1以7一ACA为原料以7一ACA为原料合成CBG的路线，图解1。7-ACA在丙酮和碳酸氢钠的水溶液中与苯乙酰啦矾。一co吼Coo’7一ACAPh，CN，竺竺!．肋删可氯反应得到氨基保护的化合物2