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1、国外医药抗生素分册2009年第30卷第5期·229·3-羟基头孢菌素的合成研究李鸣海，王炜，蒋宁（中国医药集团四川抗菌素工业研究所，成都610052）摘要：3-羟基头孢菌素是合成头孢唑肟、头孢布烯、头孢克罗、头孢沙定的重要中间体，现对以青霉素G、7-氨基头孢烷酸及头孢菌素C为原料合成3-羟基头孢菌素化合物的合成路线进行综述，并对各条路线进行评价。关键词：头孢菌素；3-羟基头孢菌素；合成中图分类号：R978.1+1文献标识码：A文章编号：1001-8751(2009)05-0229-07TheSynthesisof3-hydroxylcephamsLiMing
2、-hai,WangWei,JiangNing(SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,ChinaNationalPharmaceuticalGroupCorporation,Chengdu610052,China)Abstract:3-hydroxylcepharmsisanimportantintermediateforthesynthesisofaserialofcephalosporinssuchasceftizoxime,ceftibutten,cefaclor,andcefroxadine.Inthisart
3、icle,theeachsyntheticprocessof3-hydroxylcepharmsonthebasisofpenicillinG,7-aminocephalosporanicacid(7-ACA),andcephalosporinCisdescribed,andevaluated,repectively.Keywords:cephalosporin;3-hydroxylcephams;synthesis3-羟基头孢菌素(CBG)是制备一系列在头孢烯骨特别适用于由耐氨苄西林及阿莫西林细菌引起的感架C-3位直接相连氢(7-ANCA)或杂原子氯(7-
4、ACCA)染，治疗儿童急性中耳炎尤为有效，由于其疗效显或甲氧基(7-AMOCA)头孢菌素的通用中间体[1，2，3],著，国际市场十分畅销[9]。7-AMOCA是合成头孢沙化学结构见图1。定的关键中间体[10]，头孢沙定抗菌作用较头孢氨苄7-ANCA是合成头孢唑肟、头孢布烯的关键中强，对葡萄球菌、大肠埃希菌、流感嗜血菌、克雷间体[4，5]。其中头孢唑肟具有广谱、耐酶、高效、低伯菌等有较强的杀菌作用[11]。毒和能透过血脑屏障的特点[6]；头孢布烯则对多种CBG也是药物学家研究开发新型头孢菌素类药β-内酰胺酶稳定，对革兰阳性菌中的肺炎链球菌和物所关注的重要中间体
5、。Ceftaroline(图2)是由美国酿脓链球菌有强大的杀菌作用[7]；7-ACCA是合成头Cerexa公司开发的广谱头孢菌素类抗生素，CBG是孢克罗的关键中间体[8]，头孢克罗是Lilly公司在20世合成Ceftaroline的关键中间体。与万古霉素相比，纪80年代初上市的C-3位直接相连杂原子氯的第二代ceftaroline治疗复杂皮肤和软组织感染的临床治愈率广谱口服的头孢菌素，其抗菌活性较头孢氨苄强，和微生物学应答率更高[12]，对MRSA、多药耐药肺图1CBG,7-ACCA,7-ANCA,7-AMOCA的化学结构Figure1Chemicalstr
6、ucturesofCBG,7-ACCA,7-ANCAand7-AMOCA收稿日期：2009－05－14作者简介：李鸣海：硕士研究生，主要从事化学合成的新药研究。·230·WorldNotesonAntibiotics,2009,Vol.30,No.5图2Ceftaroline,RWJ-333441和RWJ333442的化学结构Figure2ChemicalstructuresofCeftaroline,RWJ-333441andRWJ333442炎链球菌和多种革兰阴性菌都有抗菌活性[13]，该产氯反应得到氨基保护的化合物2，2经过氧乙酸氧化品已经开始Ⅲ期临床
7、试验。另外CBG也是合成新型得到化合物3，3与二苯重氮甲烷作用将羧基保护得头孢菌素RWJ-333441和RWJ-333442的重要中间体到化合物4[16]。4在锌粉，氯化铵条件下还原为环外(如图2)[14,15]。双键头孢(CAG)的亚砜5[17]。5用臭氧氧化，亚硫酸CBG的合成难度大，步骤比较多，生产工艺及氢钠还原，切除双键得到3-羟基头孢亚砜6，6经过技术水平要求高，如何经济实用的合成CBG是近年PCl还原得到CBG[18]。3头孢菌素的重要研究课题，下面将CBG的合成路线此路线的不足之处在于将4还原到5的过程中要及合成方法进行系统介绍，并对各路线进行
8、评价。在-10℃反应12h以上,而且得到的产物含有部
