补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响

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分类号：学校代号：10471密级：学号：2012029补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响作者姓名：何建芳导师姓名：杨辰华学科专业：中医基础理论学位类型：医学科学学位所属院部：基础医学院2015年4月30日 硕±学位论文原创性声明本人所呈交的硕±学位论文，是在导师杨辰华主任医师的指导下，独立进行科学研究工作所取得的成果。除文中已特別加化注明引用的内容外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要责献的个人和集体，均已在文中Ｗ明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。特此声明。论文作者（签名）；朽年令月知日硕±学位论文使用授权声明本人已完全了解河南中医学院有关保留、使用硕±学位论文的相关规定，同意学校保留或向国家有关部口、机构送交本学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权河商中医学院可将本论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影巧、缩印或其他复制手段保存、汇编本论文（往：保密论文在解密后适用本授权声明）。特此声明。论文作者（签名）；何建方导师Ｃ签名）；３占心年抑年作月如日如／备年４＾月令Ｄ＾ 河南中医学院２０１５届硕士研究生学位论文补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响研究生姓名：何建芳导师：杨辰华主任医师指导组成员：韩颖萍主任医师张社峰主治医师学科、专业：中医基础理论所属院、部：基础医学院中国﹒郑州２０１5年４月３０日 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响目录摘要1ABSTRACT2前言4对象与方法81病例选择82研究方法93观察指标114临床疗效观察125安全检测不良反应136统计学分析13结果141临床疗效评价142临床症状积分143中医临床症状积分144观察指标155神经传导速度比较156空腹血糖、糖化血红蛋白对比167安全性评价178小结17理论探讨181中医对糖尿病病因病机的认识182中医对糖尿病周围神经病变病因病机的认识183中医对糖尿病周围神经病变病因病机的治疗214西医对糖尿病周围神经病变病因病机的认识245西医对糖尿病周围神经病变的诊断276西医对糖尿病周围神经病变的治疗27结论29致谢30参考文献31附录38附录1文献综述38 附录2在校期间发表论文443 摘要摘要目的：观察补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者血清氧化应激指标超氧化物歧化酶（SOD），丙二醛(MDA)，还原型谷胱甘肽（GSH），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）的影响；观察治疗前后神经传导速度的变化；有无不良反应；并探讨补肾通络方的作用机制。方法：将50例老年糖尿病周围神经病变（DPN）患者随机分为对照组25例，治疗组25例，两组在生活方式干预及常规降糖药物治疗基础上给予甲钴胺片1mg/次，3次/天，治疗组在对照组的基础上加用补肾通络方4粒/次，3次/天口服，疗程45天。观察两组患者临床疗效，神经传导速度，氧化应激指标超氧化物歧化酶（SOD），丙二醛(MDA)，还原型谷胱甘肽（GSH），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX），空腹血糖、糖化血红蛋白及肝肾功在治疗前后的变化。结果：治疗后两组患者临床症状较治疗前有所好转，差异具有统计学意义；治疗后治疗组患者双上肢正中神经感觉及运动传导速度较对照组有明显差异，有统计学意义（P<0.05）；治疗组患者双下肢腓总神经运动传导速度优于对照组，有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者双尺神经及胫后神经的神经传导速度较治疗前明显增快，但无明显统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后的氧化应激指标均有改变，血清SOD、GSH、GSH-PX升高，MDA降低。治疗组患者的氧化应激指标SOD、GSH、GSH-PX升高较对照组有明显统计学差异（P<0.01），治疗组MDA降低明显优于对照组（P<0.01）。治疗后两组空腹血糖较治疗前降低，治疗组与对照组在降低空腹血糖方面无明显统计学意义（P>0.05）,治疗前后两组糖化血红蛋白无明显变化，治疗组与对照组无明显统计学意义（P>0.05）。治疗过程中未见明显不良反应。结论：补肾通络方可改善老年糖尿病周围神经病变患者体内的氧化应激标志，改善临床症状，提高老年糖尿病周围神经病变患者的神经传导速度，对老年糖尿病周围神经病变患者空腹血糖及糖化血红蛋白水平无明显影响。补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者肝肾功能无明显影响。关键词老年糖尿病周围神经病变；肾虚血瘀；补肾通络方；氧化应激指标1 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响ClinicalResearchofoxidativestressindicatorsserumbybushentongluofangonagedpatientswithtype2diabeticperipheralneuropathHeJianfang(BasicTheoryofTraditionalChineseMedicine)DirectedbyYangChenhuaAbstractObjective:Observethebushentongluofanginelderlypatientswithdiabetesperipheralneuropathyoxidativestressindicatorsserumsuperoxidedismutase(SOD),malondialdehyde(MDA),reducedglutathione(GSH),glutathioneperoxidase(gsh-px);Thenobservethechangesofnerveconductionvelocitybeforeandafterthetreatment;Thepresenceofadversereactions.Fromthemicroperspectivetointerpretthemechanismofactionofbushentongluofang.Methods:The50casesofelderlypatientswithdiabeticperipheralneuropathy(DPN)25caseswererandomlydividedintocontrolgroup,treatmentgroup25cases,twogroupsinthelifestyleinterventionandconventionalhypoglycemicdrugtherapyonthebasisofgivingacobaltaminepiece1mg/time,3times/day,onthebasisofthecontrolgroupandtreatmentgroupwithbushentongluofangwith4grain/time,3times/dayoforal,treatment45days.Observeclinicalefficacyoftwogroupsofpatients,nerveconductionvelocity,oxidativestressindicatorssuperoxidedismutase(SOD),malondialdehyde(MDA),reducedglutathione(GSH),glutathioneperoxidase(gsh-px),fastingglucose,glycosylatedhemoglobin,andliverandkidneyfunctionchangesbeforeandaftertherapy.Result:Twogroupsofpatientswithclinicalsymptomsaftertreatmentwasimproved,thedifferenceisstatisticallysignificant;Treatmentgroupaftertreatmentinpatientswithdoublearmmediannervesensoryandmotorconductionvelocitythanthecontrolgrouphavesignificantdifferences,Wasstatisticallysignificant(P<0.05);Thetreatmentgrouppatientswithdoublelowerlimbsandtotalofmotorconductionvelocityisbetterthanthatofcontrolgroup,Wasstatisticallysignificant(P<0.05);Inthetwogroupsaftertreatmentinpatientswithdoublefeetnerveandposteriortibialnerveofnerveconductionvelocitywassignificantlyincreasedthefast,Butnosignificantstatisticalsignificance(P>0.05);Twogroupsofpatientsaftertreatmentofoxidativestressindicatorshavechanged,ElevatedserumSOD,GSHandgsh-pxandMDAdecreased.OxidativestressindexofthetreatmentgrouppatientswithSOD,2 GSHandgsh-pxincreasedcomparedwithcontrolgroupweresignificantdifference(P<0.01),MDAlowertreatmentgroupwasobviouslybetterthancontrolgroup(P<0.01),Inthetwogroupsaftertreatmentwaslower,thefastingglucose,Thetreatmentgroupandcontrolgroupinreducingfastingglucosenosignificantstatisticalsignificance(P>0.05),Twogroupsofglycosylatedhemoglobinbeforeandafterthetreatmenthasnoobviouschange,Thetreatmentgroupandcontrolgroupnosignificantstatisticalsignificance(P>0.05).Intheprocessoftreatmentnoobviousadversereactions.Conclusion:Bushentongluofangcanimprovetheoldpatientswithdiabetesperipheralneuropathymarkerofoxidativestressinthebody,improvetheclinicalsymptoms,improvetheoldpatientswithdiabetesperipheralneuropathyofnerveconductionvelocity,fastingbloodglucoseinpatientswithsenilediabetesperipheralneuropathyandglycosylatedhemoglobinlevelshadnoobviouseffect.Keyword:Elderlydiabetesperipheralneuropathy;Kidneydeficiencyandbloodstasis;bushentongluofang;Oxidativestressindicators.3 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响前言糖尿病是以血糖升高为特征并可引起一系列器官慢性病变的一组代谢性疾病。随着经济和医疗技术的发展，人民生活生活水平的不断提高，我国正在进入老龄化社会，人口老龄化进程加快，人体重要脏器的功能也随着年龄的增加在逐渐的下降。加之生活方式及饮食结构的改变，超重和肥胖比例的增加等因素，我国糖尿病患者数量急剧增加。糖尿病与并发症常同时存在，已经成为继恶性肿瘤，心脑血管疾病之后的第三大非传染性疾病死亡原因之一，严重地威胁着我国人民的健康，成为重要的社会公共卫生问题，也是医疗费用过度增长的主要原因。1980年全国进行的包括13省及北京市30万人口的糖尿病流行病学调查研究［1］[2]显示，糖尿病患病率为6．09‰。几次大规模的流行病学调查研究表明1980年，我国糖尿病的患病率(全人群)仅为0.67％；2007～2008年，中华医学会糖尿病学分会使用我国目前的糖尿病诊断标准对全国14个省市开展的糖尿病的流行病学调查结果显示，我国20岁以上的人群糖尿病患病率为9.7％。2010年，根据ADA诊断标准对我国进行的流行病调查显示18岁以上成人中糖尿病患病率已达到11.6%，国际糖尿病联盟（InterationalDiabetesFederation,IDF）在2013年发布的数据表明，全球有3.82亿人患有糖尿病，预计未来25年内患病人数将超过5.92亿。可见糖尿病的增长速度非常明显，而且其中80％的糖尿病患者生活在收入不发达国家。近几十年来我国经济快速发展，我国人民同样也存在着饮食结构、生活方式的巨大转变，随着诊疗技术的不断进步以及卫生知识的大量普及，我国被确诊的糖尿病患者人数居于全球首位，糖尿病流行形势更加严峻。美国一项调查研究发现≥20岁的人群DM发病率约11．3%，老年人群中DM发病率［3］更高。老龄化在我国指年龄达到或超过60岁。流行病学研究表明，糖尿病患病率［4］随年龄增长而增高。我国糖尿病的患病率为3%，而年龄超过65岁的患病率［5］为12%。慢性的高血糖过程促使体内发生一系列的代谢变化，使糖尿病常合并众多并发症，糖尿病周围神经病变（diabeticperipheralneuropathyDPN）是常见的并发症之一。各国家和地区糖尿病周围神经病变在糖尿病人群中的患病率为［6-8］19．7%-56.7%。临床主诉多以肢体麻木，疼痛，乏力，畏冷，灼热，蚁行感等为常见，多先累及下肢感觉神经，临床表现有多种类型，常见的有远端对称性多发性周围神经病和自主神经病，还有糖尿病单神经病或多神经病，糖尿病神经根神经丛病，其他糖尿病相关性周围神经病。临床可见肢体无力，皮肤干燥，因肢端供血不足而出现皮温低,颜色暗紫,溃疡甚至肌肉萎缩；感觉障碍分布呈袜套4 前言或手套样；运动神经障碍的临床表现为肌力常有不同程度的减退，也有许多患者无明显的临床症状而在行肌电图检查时才发现存在严重的神经病变。糖尿病周围神经病变常随着糖尿病病程的增加而逐渐出现并加重，但临床也多有初发糖尿病患者在行肌电图检查时即可出现周围神经传导异常，肌电图检查为我们早期发现并确诊糖尿病神经病变提供依据。因此采用肌电图测定神经传导在诊断糖尿病周[9]围神经病变的过程中有着重要的作用。潘长玉2003年的调查报告中提出糖尿病[10]合并症中白内障发生率最高，占37%,其次为占29%的神经病变。卢瑛指出无症状的DM患者中有25.4％的患者存在周围神经电生理数据的改变，提示周围神[11]经有轻度损害。史王争莉等指出通过神经肌电图检查可提高早期糖尿病周围神[12]经病变的诊断率。据文献报道，80%的糖尿病患者存在神经传导速度异常，所以神经传导速度的异常是糖尿病周围神经病变的典型标志。糖尿病周围神经病变的病因及发病机理仍未完全明确，目前存在多种学说，大概归纳如下：由高血糖所致的代谢紊乱、氧化应激、血管缺血缺氧、神经生长因子缺乏为多数学者所认可，此外还有蛋白质糖基化、免疫因素、遗传因素、基[13]因突变学说。糖基化终末产物与活性氧簇反应可使神经的轴突变性、萎缩，高[14]血糖增强了葡萄糖的多元醇通路活性，导致神经脱髓鞘及轴突变性坏死。同型半胱氨酸的过量增多可增加自由基的活性而产生细胞毒性作用，促进平滑肌细胞[15.16][17]生长因子的合成，增殖，导致小血管硬化，导致神经纤维损伤。Jannot等认为携带变异基因的1型糖尿病患者容易发生糖尿病周围神经病变。虽然存在多种学说，但大量研究表明氧化应激贯穿于多种发病机制之中。正常生理状态下，体内的氧化与抗氧化处于平衡状态，当血糖升高时，内源性和外源性的氧化物增多，氧化与抗氧化平衡则遭到破坏，活性氧簇（reactiveoxygenspeciesROS）水平增高并超出其稳态调定点，于是形成氧化应激状态，从而引起一系列的组织和细胞的损伤。抗氧化的过程是通过清除过多的自由基来维持氧化还原的动态平衡的。2011年ADA国际会议中班亭奖获得者曾指出，抗氧化应激治疗是改善糖尿病患者近、远期临床转归的重要手段。美国的ADA指南、欧洲的EASD指南中均把抗氧化治疗作为防治糖尿病神经病变的一线治疗方案。氧化应［18］激是引起2型糖尿病发生发展的重要因素，它可导致胰岛B细胞功能的损伤［19］以及外周胰岛素的抵抗，诱发糖尿病的形成，严重者会导致糖尿病神经病变。机体有两种抗氧化系统,一种是包括VitC、VitE、a-硫辛酸、谷胱甘肽等在内的非酶抗氧化系统；一种是包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)在内的酶抗氧化系统。氧化应激引起的神经内膜损伤，神经血流量减少，以及线粒体超氧化物产生过多促进了糖尿病神经病变的发生[20]。超氧化物歧化酶是（SOD）一种生物活性物质，它来源于生物体的自身，是5 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响体内重要的抗氧化酶之一，它可将生物体在新陈代谢过程中产生的一些有害物质如超阴离子自由基从体内消除。在体内抗自由基过程中起着重要的作用，是机体有效清除活性氧的重要酶类。其中有研究报到超氧化物歧化酶还具有抗衰老的功[21-22]能。SOD可阻止氧自由基的连锁反应，清除自由基，保护细胞免受损伤，因[23-24]此可以用来反应机体清除自由基的能力。还原型谷胱甘肽(GSH)是一种存在于体内由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的含硫醇三肽化合物，它作为细胞的一种还原剂,参与多种重要的生理过程,不仅可保护细胞免遭氧化损伤,解除药物代谢产物的毒性,调节基因表达和细胞凋亡,还与物质的跨膜转运相关。在谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的催化下还原型谷胱甘肽（GSH）与过氧化氢发生还原反应,GSH-Px将过多的过氧化氢分解成水,从而阻断超氧化阴离子细胞类脂过氧化而损害组织细胞。因此还原性谷胱甘肽（GSH）在调节细胞的氧化还原稳态中起重要作用,同时对氧化应激时活性氧簇（ROS）的细胞信号转导具有重要调节作用。丙二醛（MDA）是脂质过氧化反应攻击生物膜中的不饱和脂肪酸，裂解生成的[25]脂质过氧化终产物，它是最重要的脂质过氧化反应产物之一,其化学性质稳定。研究指出可用MDA及SOD作为自由基损伤和酶促、非酶促系统清除自由基[26][27]作用的敏感指标。ROS产生增加可以使丙二醛含量明显升高，由于此种关联，[28]我们通常选用测定丙二醛（MDA）的水平来间接反映ROS的含量。这样不仅可[29]以更好地反映脂质过氧化水平，还可以间接地反映出细胞损伤的程度。糖尿病周围神经病变机制目前尚不明确，因此西医治疗采用的药物多是根据临床症状或针对某一种机制选用药物，针对性较强，临床疗效常有局限性。目前西医对糖尿病周围神经病变的药物治疗大概分为以下几类：①抗氧化应激药物：a-硫辛酸，依达拉奉等；②醛糖还原酶抑制剂：依帕司他；③神经营养与修复药物：甲钴胺、神经生长因子、小牛血去蛋白提取物；④改善微循环药物：前列腺素E及类似物；⑤钙拮抗剂：丁咯地尔，山莨菪碱，酚妥拉明等；⑥磷脂酶III型抑制剂：西洛他唑；⑦缓解DPN神经痛：加巴喷丁，阿米替林和丙米嗪，阿片类药物。大量的研究表明有效且平稳地调控血糖才能够延缓糖尿病周围神经病变的发生及缓解临床症状，但临床上我们也看到许多患者即使血糖控制在理想范围仍会发生糖尿病周围神经病变的症状，因此，仅通过调控血糖并不能阻止防范糖尿病周围神经病变的发生、发展。导师在平时的临床工作中总结出糖尿病周围神经病变患者不仅具有高血糖的特点，临床表现也多种多样，许多症状多同时存在，单纯应用某种西药因其作用针对性较强，作用靶点单一，局限性突出，常需要多6 前言种药物联合治疗，常常加重了患者的经济负担，给其生活也带来了不便，导师根据中医的整体观念，辨证论治的观点把人体看成一个整体，望闻问切四诊合参，辨证论治，取各家之长，避其所短，运用中西药结合治疗糖尿病周围神经病变，一方面可充分显示西药的方便与效率，也能彰显中药的多靶点缓解整体不适症状，临床上不仅可通过实验室化验指标的改善证实治疗有效，还可以通过调整人体阴阳平衡，缓解患者临床症状，提高其生活质量，在减少和预防并发症方面也具有一定的优越性，具有良好的社会学和经济学效益。他在临床观察到老年人多在发病早期就合并有糖尿病周围神经病变，具有病史较长的特征，“久病及肾”、“久病必瘀”，临床表现除肢体麻木、刺疼、乏力等，还有腰膝酸困、怕冷、阳痿、性冷淡等肾虚表现，且与“腰者肾之府”的理论相一致。导师将本虚标实认为是本病的主要病机，肾阳虚为病变之本，瘀血阻络为病变之标，进一步指出机体会随着肾虚的逐渐加重，诸脏功能出现减退，精血亏虚，无以化气，气血虚弱则血行无力，脉络瘀阻，出现“不通则疼”及“不荣则痛”。肾虚血瘀是糖尿病及其神经并发症共同的病理基础，提出“肾虚血瘀”观点，创制中药复方制剂补肾通络方，可以补益肝肾，活血通络，经临床验证可改善糖尿病周围神经病变患者的氧化应激水平，其主要组成成分为川续断、桑寄生、川牛膝、细辛、桂枝、黄芪、当归、赤芍、生地黄、麻黄、地龙、甘草。本课题以临床疗效为基础，研究补肾通络方对老年糖尿病患者周围神经病变的氧化应激指标超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、还原型谷胱甘肽（GSH）及丙二醛（MDA）水平的影响，探讨补肾通络方对糖尿病周围神经病变治疗的作用机制，为补肾通络方的临床疗效提供科学依据。7 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响对象与方法1病例选择1.1病例来源收集50例病例，均来自于河南省中医药研究院2013年8月至2014年8月内分泌科收治住院的2型糖尿病合并周围神经病变的患者，均符合1999年WHO的2型糖尿病周围神经病变诊断标准。22两组之间的一般资料比较,性别构成经检验,=0.013,P=0.561(>0.05),差异无显著性意义；年龄、病程无明显差异，空腹血糖(FBG)及糖化血红蛋白(HbA1C)用t检验,t值分别为1.033,0.894,P值分别为0.711,0.097(均>0.05)。提示两组之间的性别、年龄、病程、体重指数（BMI）、空腹血糖(FBG)及糖化血红蛋白(HbA1C)的差异均无统计学意义,具有可比性。见表1。表1治疗前年龄、病程、性别、空腹血糖及糖化血红蛋白比较组例性别年龄病程体重指数FBGHbA1C2别数（男/女）(岁)(年)（kg/m）（mmol）（%）治疗2511/1471.12±8.198.0±1.223.9±2.87.88±3.237.83±2.09组对照2512/1370.08±8.098.8±1.124.6±3.18.77±2.827.40±1.12组1.2诊断标准1.2.1糖尿病西医诊断标准采用采用采用WHO（1999）推荐的糖尿病的诊断标准：①糖尿病症状+随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）；②空腹血浆葡萄糖水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)；③OGTT试验中2小时血浆葡萄糖水平≥11.lmmol/L(200mg/dl)。注：①若临床症状不典型，需选择隔日再次检测；②随机血糖指一天中的任何时间的血糖，与上次进餐时间无关。③空腹是指至少未进食8个小时。④应激状况下出现的血糖升高，不作为糖尿病的诊断依据。1.2.2糖尿病周围神经病变西医诊断标准:糖尿病周围神经病变诊断参考WHO糖尿病周围神经病变国际协作研究的标准:8 对象与方法①确诊是糖尿病患者；②临床症状：常表现为肢体对称性的疼痛或（和）感觉异常。疼痛特点：多为针刺样疼痛、烧灼痛、钻凿痛或痛觉过敏；分布如袜套样的麻木、蚁行感或触电样等感觉异常或单纯的感觉减退；肢端供血不足出现皮肤发凉,颜色紫暗,兼有足趾或足部畸形等高危足的表现；③体征:四肢末端手套样、袜套样温度觉、痛觉减退，腱反射、膝反射减弱或消失；④神经传导速度：感觉神经传导速度或（和）运动神经传导速度减慢；排除中毒性末梢神经炎，感染性多发性神经根神经炎，结节性多动脉炎，脊髓空洞症，下肢其它神经病变等疾病,即可确诊为糖尿病周围神经病变。1.2.3中医诊断标准参照2007年中华中医药学会发布的《糖尿病中医防治指南》[30]中糖尿病周围神经病变的辨证标准。辨证属肾虚血瘀，脉络痹阻型。症见：肢体麻木、疼痛，乏力，畏冷，腰膝酸软，夜尿多，舌暗有瘀斑，或舌下静脉曲张，脉细弦或沉涩。1.3试验病例标准1.3.1纳入诊断标准：①符合2型糖尿病诊断的患者；②符合糖尿病周围神经病变诊断的患者；③年龄≥60岁；④具有完全的认知和行为能力；⑤知情同意,自愿参加本研究。1.4排除标准：年龄<60岁的患者，有严重的基础疾病，如：心功能不全、肝肾功能障碍、恶性肿瘤等预计影响疗效评价；合并糖尿病足者；其他原因所致的周围神经病变者；近1个月内有糖尿病酮症、酮症酸中毒以及感染者；妊娠糖尿病、甲亢或肝炎等所致的高血糖患者；妊娠、哺乳期患者。1.5剔除标准：不符合纳入标准而误入的病例；依从性差，未按治疗方案用药及观察者；观察期间合并使用其它药物，影响疗效及不良反应观察者；因不良反应停药者，不纳入疗效分析，但纳入不良反应统计。1.6受试者终止、退出临床试验的条件：受试者出现严重不良反应或事件，研究者认为有必要中止试验；2研究方法2.1随机分组与方法本试验采用阳性药物对照、随机、单盲的临床研究。所有患者采取自愿的方式,经河南省中医研究院伦理委员会批准,所有受试者签署知情同意书。9 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响采用随机数字表法,将入选的50名患者随机分为两组，治疗组：25例患者(男11、女14)，平均年龄71.12±8.19岁；对照组：25例患者(男12、女13)，平均年龄70.08±8.09岁。2.2技术路线图符合DPN病例患者随机分组对照组治疗组治疗前FBG、Hb1AC、MDA、GSH、SOD、GSH-PXNCV防治指南防治指南常常规降糖+规降糖+甲甲钴胺片钴胺片1mg1mgTIDPOTIDPO+补肾通络方治疗后检测FBG、治疗后检测FBG、Hb1AC、MDA、GSH、SOD、Hb1AC、MDA、GSH、SOD、GSH-PX活性GSH-PX活性统计软件数据分析10 对象与方法2.3治疗方法2.3.1基础治疗所有入组患者按照《中国2型糖尿病防治指南》要求给予常规降糖治疗，包括糖尿病知识教育,生活方式改善（控制饮食总热量的摄入及运动锻炼）的基础上联合口服降糖药物或胰岛素皮下注射，在治疗过程中使患者血糖控制达标，空腹血糖<7.0mmol/l,餐后血糖<10.0mmol/l。2.3.2用药方法对照组：按照《中国2型糖尿病防治指南》要求给予常规治疗，包括饮食、运动指导及根据病情选用口服降糖药物或皮下注射胰岛素，达到相应血糖控制目标，在常规治疗基础上口服甲钴胺片（卫材（中国）药业有限公司制造，批号：1408002）1mg/次，3次/日，疗程45天。治疗组：在对照组的基础上加用补肾通络方(川续断、桑寄生、川牛膝、细辛、桂枝、黄芪、当归、赤芍、生地黄、麻黄、地龙、甘草)。由河南省中医研究院提供，每粒0.5g,每次4粒，3次/日，口服，观察45天。3观察指标3.1安全性指标3.1.1生命体征：心率、体温、血压。3.1.2血尿粪常规化验，肝肾功能、心电图，治疗前后均检测一次。3.1.3用药期间可能出现的不良反应。3.2疗效指标3.2.1治疗前后中医临床症状、体征、舌脉变化，治疗前后各评价一次一次。3.2.2FBG、Hb1AC、MDA、GSH、SOD、GSH-PX的数值，治疗前后各评价一次。3.2.3神经传导速度测定双正中神经、尺神经感觉传导、运动传导速度，双胫后神经、腓总神经运动传导速度治疗前后各测一次。3.3观察指标的检测3.3.1采用SysmexXT-4000i血液分析仪检查血常规；采用干化学法检测尿常规。3.3.2采用HITACHI7100AutomaticAnalyzer全自动生化分析仪，使用酶法测定肝、肾功能及血糖。3.3.3采用全自动糖化血红蛋白分析仪HLC-723G8根据离子交换原理运用高效液像色谱法测定HbA1C。3.3.4黄嘌呤氧化酶法测定SOD活力，二硫代二销基苯甲酸反应法测定GSH-Px活力，根据试剂盒说明检测SOD、GSH-Px、MDA和GSH，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供；HITACHI7100AutomaticAnalyzer全自动生化分析仪检测。3.3.5肌电图检查11 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响采用德国SchwarzerNatus集团生产的SchwarzerTopas型肌电图仪进行检测，室内温度在22～25℃的安静环境下进行，刺激电流为0～99mA，输出频率为1Hz/s，扫描速度3m/s。用酒精棉球清洁电极贴敷部位，保持患者肢体温暖，以避免因温度所致的神经传导速度减慢，嘱患者平躺于检查床上，上肢正中神经刺激部位为腕横纹上两肌腱间及肘部正中神经处，尺神经刺激部位为腕部尺侧及肘上尺神经处，胫神经刺激点为内踝后及腘窝两肌腱之间胫神经部位，腓总神经刺激点为两髁之间踝背部及腓骨小头下腓总神经部位，所有患者均行神经传导速度测定，采用表面电极，测定神经传导速度，刺激量需至波形出现且达到最大，用卷尺测量刺激部位与记录电极之间的距离，输入电脑，得出双侧正中神经、尺神经感觉、运动传导速度，双侧腓总神经、胫后神经运动传导速度。根据我院肌电图设置的正常值参考值：双上肢运动传导速度＞50m/s，感觉传导速度＞50m/s，双下肢运动传导速度＞45m/s，双上肢神经末端潜伏时<4.0，双下肢神经末端潜伏时<5.0。运动传导近端刺激波形波幅不应低于远端波形波幅的一半。治疗前后各检查一次。神经传导的异常指标包括：（1）未引出波形；（2）感觉或运动神经传导末端潜伏期延长；（3）运动或感觉传导速度减慢。4临床疗效观察4.1症状疗效评定标准观察两组患者治疗前、后临床症状缓解情况。参照《中药新药临床研究指导原则》的疗效判定标准进行判定:①显效:治疗后临床症状基本消失，n≥70%；②有效:治疗后临床症状明显改善，33%≤n＜70%；③无效:治疗后临床症状无明显改善，n＜33%。4.2中医临床症候观察采用积分的方法评价中医症候的变化，根据2007年中华中医药学会颁布的《糖尿病中医防治指南·糖尿病周围神经病变》制定；观察患者肢体麻木、刺痛，畏冷、乏力、夜尿多、腰膝酸软等症状及舌苔脉象变化，症状评分按无、轻、中、重记0、2、4、6分。4.3神经传导疗效判定标准①显效：自觉症状明显好转，跟膝腱反射明显好转、恢复，或深浅感觉完全恢复正常；神经传导速度较前增加3m/s以上或恢复正常；②有效：自觉症状改善，跟膝腱反射有所好转，深浅感觉有所改善，神经传导较12 对象与方法前增加小于3m/s；③无效：症状无改善，跟膝腱反射、深浅感觉无改善，神经传导速度较前无变化。5安全性检测、不良反应:观察使用本药后有无全身不适感觉，观察记录各种不良反应症状，包括：血尿粪常规，肝肾功能，心电图，血压，体温，心率等指标，以评价治疗的安全性。6统计学处理应用SPSS17.0ForWindows，计量资料采用方差分析方法，所有数据以均数±标准差（x±s）表示；治疗前后组内比较采用配对样本的t检验，组间比较采用独立样本的t检验，P<0.05代表有统计学意义，P>0.05代表无统计学意义。13 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响结果1治疗前后两组疗效对比及有效率评价在经过45天治疗后分别对两组患者的疗效做出评价。治疗组、对照组的治疗总有效率分别为80.7%、67.7%，治疗组显著高于对照组，差异具有统计学意义(P〈0.05)。见表1。表1两组疗效对比组别例数显效有效无效有效率%治疗组25912580.7%对照组25710867.7%2两组临床症状积分情况比较两组治疗前后积分均明显降低（P<0.05),表明两组均可改善DPN临床症状及体征。两组治疗前后差值比较，治疗组明显优于对照组（P<0.01）。提示通过加服中药补肾通络方后的治疗组在改善DPN患者临床症状、体征方面优于对照组。（见表2）表2两组治疗前后症状积分比较组别例数治疗前（分）治疗后（分）△▲治疗组2524.11±2.1713.17±3.81*△▲对照组2523.43±2.0819.70±4.07△▲注：表示治疗前组间比较P＞0.05，无明显差异，表示与治疗前比较有统计学意义，P＜0.05，*表示治疗后治疗组与对照组比较有统计学意义，P＜0.05。3治疗前后中医临床症状、体征、舌脉变化，治疗前后各评价一次治疗前，各项证候组间比较无明显差异（P＞0.05）；治疗后，治疗组与对照组各项证候积分均下降，但对照组中脉象在治疗前后无明显统计学意义（P>0.05）；其中的肢体麻木、疼痛、乏力、畏冷、腰膝酸软、夜尿多症状，治疗组下降幅度高于对照组，有统计学意义（P＜0.05）。见表3。14 结果表3两组单项证候积分比较（xs）治疗组对照组证候治疗前治疗后治疗前治疗后△▲△▲肢体麻木4.10±0.512.93±0.45*4.17±0.542.78±0.62△▲△▲疼痛4.03±0.411.82±0.29*4.05±0.603.72±0.71△▲△▲畏冷2.07±0.810.78±0.47*1.96±0.791.67±0.72△▲△▲乏力2.25±0.720.93±0.48*2.27±0.761.73±0.56△▲△△脉涩3.06±0.152.01±0.123.35±0.202.82±0.26△▲△▲夜尿多2.30±0.880.83±0.67*2.43±0.781.68±0.68△▲△▲腰膝酸软4.87±0.572.23±0.49*4.83±0.523.87±0.82△▲△▲舌暗有瘀斑2.35±0.620.87±0.652.27±0.752.23±0.77△▲注：表示治疗前组间比较P＞0.05，无明显差异，表示与治疗前比较有统计学意义，P＜0.05，*表示治疗后治疗组与对照组比较有统计学意义，P＜0.05。4治疗前后血糖（FBG）、糖化血红蛋白（Hb1Ac）的对比两组治疗前空腹血糖与糖化血红蛋白无明显差异（P>0.05），治疗后两组FBG均较治疗前明显下降，具有统计学意义（P<0.01）。治疗组与对照组在降低FBG水平上无统计学意义（P>0.05）。HbA1c较治疗前无明显变化，无统计学意义（P>0.05）。见表4。表4两组治疗前后FBG、HbA1c对比组别例数时间FBG(mmol)HbA1c(%)△△治疗前7.88±3.237.83±2.09治疗组25▲△治疗后6.49±1.037.60±1.69△△治疗前8.77±2.827.40±1.12对照组25▲△治疗后6.67±0.837.27±0.95△▲注：表示治疗前组间比较P＞0.05，无明显差异，表示与治疗前比较有统计学▲▲意义，P＜0.05，表示P<0.001，有统计学意义。*表示治疗后治疗组与对照组比较有统计学意义，P＜0.05。5治疗前后两组神经传导速度的对比治疗前治疗组、对照组双上肢及双下肢运动神经传导速度(MCV)及感觉神经传导速度(SCV)均无明显差异(P>0.05)。治疗后治疗组双上肢正中神经感觉及运动传导速度较对照组有明显差异（P<0.05），有统计学意义；治疗组双下肢腓总神经运动传导速度优于对照组，有统计学意义(P<0.05)。治疗后治疗组与对照组双尺神经、双胫后神经的神经传导速度较疗前明显增快，但无明显统计学意义15 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响(P>0.05)。见表5。表5两组治疗前后神经传导速度比较（xs）治疗组对照组证候治疗前治疗后治疗前治疗后△▲△▲正中神经LSCV42.38±16.2651.35±3.82*48.29±4.0048.94±3.67△▲△▲正中神经LMCV50.10±2.9053.00±3.07*51.72±2.1651.25±3.00△▲△▲正中神经RSCV42.38±16.2652.82±7.05*48.29±4.0049.30±3.57△▲△▲正中神经RMCV50.01±3.2953.91±3.60*50.68±2.1551.7±2.18△△△△尺神经LSCV47.24±10.448.48±10.5149.46±3.1651.08±2.92△△△△尺神经LMCV50.47±2.9451.79±2.7450.10±2.9051.72±2.16△△△△尺神经RSCV47.08±10.3549.02±10.5350.27±2.1452.24±1.69△△△△尺神经RMCV49.82±3.0151.48±2.9350.65±2.2752.48±2.20△▲△▲腓总神经LMCV44.90±2.4147.60±2.24*44.26±2.2646.18±2.21△▲△▲腓总神经RMCV43.72±2.7347.27±2.47*44.78±2.6245.74±2.63△△△△胫后神经LMCV43.97±3.7045.26±3.3444.48±2.4846.42±2.47△△△△胫后神经RMCV44.30±2.9947.78±2.6044.88±2.5746.50±2.35△▲注：表示治疗前组间比较P＞0.05，无明显差异，表示与治疗前比较有统计学▲▲意义，P＜0.05，表示P<0.001，有统计学意义。*表示治疗后治疗组与对照组比较有统计学意义，P＜0.05。6治疗前后疗效观察指标SOD、MDA、GSH-PX、GSH的对比在经过45天治疗后分别对两组患者的疗效观察指标做出评价。治疗组与对照组的氧化应激指标均有变化，治疗组及对照组的血清SOD，GSH-PX，GSH水平均较治疗前有所提高，MDA水平较治疗前下降，具有统计学意义（P<0.05）；治疗组血清SOD、GSH-PX、GSH升高较对照组明显，具有统计学意义（P<0.01）；治疗组MDA下降较对照组明显，有统计学意义（P<0.01）。见表6。16 结果表6两组治疗前后血清氧化指标SOD、MDA、GSH-PX、GSH对比组例时间SOD(nu/ml)GSH-PX(u/L)GSH(mg/g)MDA(nmol/L)别数治治疗前△△△△68.40±7.04445.22±66.161.1241±0.20436.99±0.68疗25治疗后▲▲▲▲▲▲87.19±6.63*548.49±51.56*2.9608±0.2969*5.32±0.39*组对治疗前△△△△68.11±6.18443.92±53.661.2121±0.09727.24±0.53照25治疗后▲▲▲▲组83.38±5.26519.73±49.062.2018±0.34836.12±0.46△▲注：表示治疗前组间比较P＞0.05，无明显差异，表示与治疗前比较有统计学▲▲意义，P＜0.01，表示P<0.001，有统计学意义。*表示与对照组比较有统计学意义，P＜0.05。7安全性分析7.1心率、体温、血压治疗前后对比治疗前后两组患者的心率、体温及血压无明显异常。7.2血尿粪常规化验，肝肾功能、心电图，治疗前后结果对比两组治疗前肝肾功，血尿粪常规均在正常范围,治疗后均未见异常。心电图治疗前后未见明显改变。7.3用药期间可能出现的不良反应两组患者均顺利完成了实验研究。在研究过程中均无恶心、皮疹、头痛、胸闷，未发作低血糖等明显自觉症状。见表7。表7两组患者不良事件发生情况组别不良事件总数头痛胸闷肝肾功能低血糖治疗组00000对照组000008小结通过以上临床研究结果可以总结出两组患者在经过45天治疗后，治疗组在改善临床疗效方面优于对照组，差异具有统计学意义；治疗后两组患者症状积分均较治疗前有所降低，差异有统计学意义（P<0.05）,治疗组与对照组之间差异具有统计学意义（P<0.01）；治疗前，两组单项证候积分组间比较无明显差异（P＞0.05）；治疗后，治疗组与对照组各项证候积分均下降，但对照组中脉象在治疗前后无明显统计学意义（P>0.05）；其中在改善肢体麻木、疼痛、乏力、畏冷、腰膝酸软、17 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响夜尿多症状方面，治疗组下降幅度优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗前空腹血糖与糖化血红蛋白统计学差异（P>0.05），治疗后两组FBG均较治疗前明显下降，差异具有统计学意义（P<0.01）。治疗组与对照组在降低FBG水平上无统计学意义（P>0.05）。治疗后HbA1c较治疗前无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05），两组治疗在降低HbA1c方面无统计学意义（P>0.05）；治疗前治疗组、对照组双上肢及双下肢运动神经传导速度(MCV)及感觉神经传导速度(SCV)均无明显差异(P>0.05)。治疗后治疗组双上肢正中神经感觉及运动传导速度较对照组有明显差异（P<0.05），有统计学意义；治疗组双下肢腓总神经运动传导速度优于对照组，有统计学意义(P<0.05)。治疗后治疗组与对照组双尺神经、双胫后神经的神经传导速度较疗前明显增快，但无明显统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者的氧化应激指标均有变化，治疗组及对照组的血清SOD，GSH-PX，GSH水平均较治疗前有所提高，MDA水平较治疗前下降，具有统计学意义（P<0.05）；治疗组血清SOD、GSH-PX、GSH升高较对照组明显，具有统计学意义（P<0.01）；治疗组MDA下降较对照组明显，有统计学意义（P<0.01）；治疗前后两组患者的心率、体温及血压无明显异常；两组治疗前后肝肾功，血尿粪常规均未见异常。心电图治疗前后未见明显改变；在研究过程中均无恶心、皮疹、头痛、胸闷，未发作低血糖等明显自觉症状。18 理论探讨理论探讨1中医对糖尿病病因病机的认识：糖尿病归属于“消渴”病范畴，《灵枢.五变》就有：“五脏柔弱者,善病消瘅”的记载。指出先天禀赋不足,五脏虚弱是消渴病发生的内在因素，即因虚致病，尤其是以阴虚体质容易患病。《素问.奇病论》中记载：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”指出饮食不节损伤脾胃可导致脾胃运化失职，热积化燥伤津，发为消渴。《临证指南医案.三消》中指出：“心境愁郁，内火自燃，乃消症大病”表明劳心竭虑可使心火内燔，以致郁热伤津使消渴而发。又有因劳欲过度而使肾精亏虚，虚火内生，则出现“火因水竭而益烈，水因火烈而益干”发展为肾虚肺燥胃热，发为消渴。《内经》中消渴病分为脾瘅，消渴和消瘅三个不同的发展阶段,与现代糖尿病的发病过程类似，即糖尿病前期，糖尿病期和糖尿病合并并发症期。对消渴病机的认识既往中医医家多强调阴津亏损、燥热偏盛为消渴病发病机制，认为阴虚为本，燥热为标，正虚之中，肾虚为本，肾虚之中，阴虚为常，火衰为变。但历代医家对消渴病机的认识各有不同的见解，有气虚学说，认为初期可由肺脾气虚导致津液输布失常，水液停滞，津不上承而出现口干、口渴，多尿，水肿等一系列症状；病变日久气虚及阳，血虚及阴而表现为阴阳俱虚，标实为气滞、痰凝、血瘀。还有气阴两虚学说，认为燥热伤阴，阴损气耗，最终导致气阴两虚。肾虚学说，如《石室秘录》言:“消渴之证虽有上、中、下之分,肾虚以致消,则无不同也”,张仲景认为气虚阴虚之本根于肾，运用肾气丸温阳补肾治疗消渴病,其《金匾要略》中描述:“男子消渴,小便反多,以饮一斗,小便一斗,肾气丸主之”。“五脏之阴气非此不能滋,五脏之阳气非此不能发”。隋唐时期王熹的《外台秘要》认为:“消渴者,原其发动,此责肾虚所致,腰肾既虚冷,则不能蒸于上,谷气则尽下为小便者也,故味甘不变”。逐渐的认识到肾虚为致消的根本所在。清代唐容川阐明了瘀血作渴的机理,“瘀血在里则口渴,所以然者,血与气本不相离,内有瘀血,故气不得通,不能载水津上升,是以发渴,名日血渴。”2中医对糖尿病周围神经病变病因病机的认识我国古代史书中没有对糖尿病周围神经病变的病名进行专门记载，但对于本病的症状、体征在中医典籍中早就有详细阐述。糖尿病周围神经病变可归属于中医的“消渴”、“痹证”、“血痹”、“不仁”、“麻木”等范畴。本病属于“消渴”继发“痹症、痿症”。临床多从阴虚血燥，气阴两虚、气虚血瘀，痰湿血瘀、络病理论、肝肾亏虚等方面阐述糖尿病周围神经病变的发病机理，多给予益气养阴，化痰消瘀，补养脏腑等治疗方法，近几年我们发现肾虚血瘀在糖尿病周围神经病变19 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响中的重要作用，最早见于《黄帝内经》的记载：“营气虚则不仁，卫气虚则不用，营卫俱虚则不仁且不用。”随后发现《中藏经》中谈到:“痹者闭也,五脏六腑感于邪气,⋯⋯或痛痒、或麻、或急、或缓,⋯⋯,或六腑闭塞,或左右疼痛⋯⋯,皆出于痹也”。《兰室秘藏》中论述“上下齿皆麻,舌根强硬,肿疼,四肢痿弱,前阴如冰”。《丹溪心法》中描述“肾虚受之,腿膝枯细,骨节酸疼。”“麻为气虚，木为湿痰死血。”《普济方》中记载:“消肾口干,眼涩阴痿，手足烦疼。”其中在《王旭高医案》中记载有消渴痹病的症状，如“消渴日久，但见手足麻木，肢凉如冰。而《血证论》认为：“瘀血发渴，脉中有瘀血则气为血阻，不得上升，水津涸不能随气上升，但去下焦之瘀，则水津上布而渴自止。”叶天士提出“久病入络”及“久痛入络”理论，认为邪气侵袭人体后，遵循经脉传变途径先经脉后络脉，又有“大凡经主气，络主血，久病血瘀”。以上观点均从不同角度表明了糖尿病周围神经病变是消渴病病程较长后出现的肾虚逐渐加重,阴精耗损，脏腑功能减退，导致气血虚弱，气虚无力推动血行而致血瘀，血瘀于脉中则脉络瘀阻，筋脉失养而致肢体出现麻木，疼痛。气虚与血瘀促成了糖尿病周围神经病变“不通则痛”理论的发病基础；肾精亏虚无以充养脉络及脏腑则出现“不荣则痛”。糖尿病神经病变发生时,由机体微循环障碍导致的瘀血体征如肢体末端皮肤发凉，皮肤紫暗，皮肤甲错等也很常见。因此,从瘀血论治是糖尿病周围神经病变临床治疗的最重要方法,以活血化瘀为主,配合补肾通络等其他治法是治疗糖尿病周围神经病变的临床第一大法。我们此课题研究主要关注老年糖尿病周围神经病变的治疗，而探讨老年人肾虚血瘀的病机自古代已有论述。如《素问》中记载“今时之人半百而衰”，“丈夫⋯⋯五八肾气衰”，《金匮要略心典》论述“人年五六十，精气衰矣”，均可以看出人过半百之后各脏腑组织器官的功能都会逐渐的减退，出现脏腑虚损，阴阳失调，临床表现为肾中精气亏虚的症状。随着肾中阳气的进一步衰减，肾阳温煦脏腑的能力及推动气血运行的能力都将受到影响。血本循行于脉中，周行不止，不断地输送营养，滋润藏腑，升清降浊。浊气随血液上行至肺，随呼吸排除体外；下行至肾，经膀胱气化排出体外。因此，若血行停滞，精微物质则无法输送至全身脏腑，藏腑得不到正常的滋养，功能减退，代谢废物排泄不出，堆积体内，影响机体的正常功能，血液循行迟缓而致血行停滞，发为“血痹”。王清任在《医林改错》中指出：“元气即虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。根据“久病穷必及肾”，“久病多虚，久病多瘀”的理论，随着瘀血的加重，血脉受阻，血瘀使组织灌注不足，机体组织缺血缺氧，细胞凝聚能力增加，红细胞变形能力降低，血液流量减少，加重了肾虚，容易发生老年人所经常出现的腰酸腿痛，畏寒肢冷及肢体麻木疼痛等症状。因此肾虚瘀血发病机制在老年糖尿病患者之中很常见,20 理论探讨符合老年人的发病规律，在辨证治疗老年性慢性疾病时充分考虑“肾虚”的病理机制，给予以补肾治疗，对临床疗效有很重要的作用。而且导师已经在临床上做了大量的研究表明运用补肾活血通络的方法对糖尿病周围神经病变患者症状及体征的改善有明显的疗效，并对其作用机制进行了进一步的研究，我们目前针对老年人群的糖尿病周围神经病变患者使用补肾通络方的疗效进行研究及并探讨其作用机制。祝谌予于1978年首次提出了糖尿病瘀血理论，并将活血化瘀法用之于临床［31］［32］治疗糖尿病，从此瘀血为变的理论逐渐受到重视。吕仁和认为糖尿病周围神经病变早期主要由气阴两伤、脉络瘀阻引起，继而出现痰气瘀阻、阴损及阳，气血逆乱、血脉不行、气血阴阳俱伤，痰湿瘀郁互结，最后导致肢体麻木、疼痛、无力甚至肌肉萎缩等症候。柴可夫认为其病机为本虚标实，本虚在于气阴不足，阴津耗损，兼内有虚热；标实在于痰浊闭阻，瘀血阻滞，痰瘀交阻，络脉不通。指出本病与气虚、血瘀、痰浊有着密切的关系，于是从虚、瘀、痰论治糖尿病周围神经病变，探讨中医药对糖尿病周围神经病变的治疗方法，并根据不同病变阶[33][34]段所表现出虚、瘀、痰的轻重进行辨证论治，取得较好的疗效。马宇鹏等认为糖尿病周围神经病变与阴虚燥热有关，以阴虚燥热为本，随着病情发展的出现气阴两虚，阴损及阳而致阴阳两虚，最终导致气血阴阳俱虚，气虚无以推动血行，阴虚无以生血，阴血亏虚致脉道艰涩，血行缓慢，导致瘀血阻滞脉络，从而出现[35]麻木、疼痛等症。许成群认为寒湿、湿热、燥热、痰浊、瘀血等病理机制在糖尿病周围神经病变的发展过程中皆有阶段性，气阴两虚则贯穿于糖尿病周围神经[36]病变的始终。游建明等认为糖尿病病变时间长脏腑出现亏虚，脾胃运化水谷能力下降，致使水液代谢失常，水停为痰，痰饮阻滞气机，损气伤阳，气虚无力行津则加剧痰饮停聚，气虚无力行血而致血瘀，形成痰瘀互阻，阻塞脉道，以致筋［37］脉脏腑失却濡养，出现肢体麻木、疼痛等症状，发为神经病变。钱秋海把气阴两虚作为本病的重要病理基础，认为痰瘀阻络为本病的病理产物，它同时又影响着本病的发展，通常采用益气养阴，化痰活血的方法作为本病的治疗。仝小林[38]等建议把“消渴病”改名为“糖络病”，认为瘀血阻络存在与糖尿病各个阶段，使糖尿病血瘀理论得到了全面的认识和升华。瘀血既是本病的病理产物，又作为［39］[40]新的致病因素，使病情加重而迁延难愈。王萍指出糖尿病周围神经病变属于中医学血痹范畴，认为其病机是糖尿病日久，阳气不足，营卫不和，腠理不固，［41］抗邪无力，感受阴邪，邪人营血而为血痹。吴兆利认为血瘀是本病发病的基［42］础和主要病机所在。张兰认为DPN符合“久病入络”、“久痛入络”的病理特性，而神经生长因子的减少和Na+-K+-ATP酶活性下降导致的神经损害是瘀血损［43］络的病理实质。胡维来从痰瘀论治本病，认为肾虚是痰瘀发生的基础，肾虚、21 补肾通络方对老年糖尿病周围神经病变患者氧化应激影响[44]血瘀、痰浊均贯穿于本病始终。詹继红认为消渴病病机是肝肾阴虚,肝风内扰所致，指出肾阴亏虚,水不涵木,以致肝风内动,侵袭经脉；另外久病营血受损,肝木无以充养，以致肝风内动，肝主筋功能失常则肢体麻木、疼痛、无力。唐芙蓉[45]认为久病消渴出现正气亏虚，气虚无力行血，渐致瘀血阻络，脉络经气不通则[46]出现麻木、疼痛等异常感觉。赵秉祥认为气血不和使五脏亏虚是糖尿病周围神经病变的主因。病机为本虚标实，可因虚致实，虚实夹杂，本虚之初主要为气血两虚，日久气虚及阳，血虚及阴而表现为阴阳俱虚，标实为气滞、痰凝、血瘀。［47］张大宁首先提出“肾虚血瘀”是人体衰老的表现,也是多种慢性病在某一阶［48］段的病理基础。杨辰华在试验室检查中发现糖尿病周围神经病变患者的血流变异常，血液黏稠度及血小板的聚集性增加，红细胞变形能力降低，出现了微循环系统的缺血。他认为DPN多发生于糖尿病病程的中后期，本虚标实为主要病机，肾阳虚为病变之本，瘀血阻络为病变之标，肾虚血瘀所致的“不通则痛”与“不荣则痛”均促成了糖尿病及其神经病变的病理基础，运用补肾通络活血化瘀法是[49][50]治疗DPN的重要手段。贾鹏等提出络损是DPN发生的关键病因。谷淑敬认[51]为DPN和血瘀有着密切相关的联系。孙朦朦等指出瘀血阻络是导致DPN的重要[52]原因。余江毅教授认为DPN以寒痹为主,以温通为其治疗要义。通过对经典理论的学习和不断地临床实践总结，现代中医学对糖尿病周围神经病变“肾虚血瘀”的理论也进行了创新性的研究，目前临床上把血瘀做为糖尿病周围神经病变的一种重要致病因素，并不断完善临床组方，采用益气养阴、活血化瘀为主,补以化痰通络、补益肝肾,创立了许多有效方药或中成药制剂，取得了很好的临床疗效。3中医对糖尿病周围神经病变病因病机的治疗：中医药治疗有从络病、痰瘀、气虚血瘀痰阻、肝脾肾理论出发辨证论治多给与益气养阴、活血通络、阴阳双补、补肝活血等治疗。糖尿病患者糖尿病周围神经病变的出现，多合并有病史较长，神经病变较重的特点，存在肾精亏虚，气虚血瘀等特点，从肾虚血瘀理论为指导，采用补肾，益气养血，活血通络方法也成为一种有效治疗糖尿病周围神经病变的一种方法。3.1中药内治3.1.1经典方剂治疗从大量文献研究报道总结出既往多数医家多运用经典方剂如补阳还五汤、黄芪桂枝五物汤、地黄饮子、加味当归四逆汤、六味地黄汤、肾气丸治疗糖尿病周围神经病变，在临床上缓解患者症状体征方面均取得了明显的疗效。3.1.2中成药治疗随着科技的进步，现代许多医家通过实验观察证实了许多中药组方在治疗糖22 理论探讨尿病周围神经病变方面有明显疗效，并通过实验观察了解其作用机制。于世家等［53］发现糖末宁使多元醇的代谢异常得到纠正，使山梨醇蓄积减少，同时神经传［54］导速度也能增快。曾江正等研究发现，消渴灵浓缩液可能通过保护雪旺细胞［55］来阻止糖尿病周围神经病变的继续进展。白莉等在传统经典方剂知柏地黄汤［56］的基础上加味治疗糖尿病周围神经病变有较好的疗效。季聚良将具有气阴两虚兼血瘀型的糖尿病周围神经病变患者分为两组，治疗组给予降糖通络方(生地、山茱萸、枸杞、葛根、黄芪、丹参、水蛭等)治疗，对照组给予口服弥可保片，疗程4周，结果显示，两组均能改善糖代谢及红细胞内糖醇的含量及神经传导速[57]度(P<0.01)。樊天慧将60例老年糖尿病周围神经病变分为对照组与治疗组，治疗组在调控血糖的基础上加用滋肾活血汤口服，成分为葛根、鸡血藤、生地黄各20g，麦门冬、山朱萸、赤芍、川牛膝、当归各15g，玄参、女贞子、乳香、没药、桃仁各10g，全蝎6g，对照组给予弥可保片500ug/片，3次/天，口服。治疗2个月后治疗组总有效率96.7%，较对照组有统计学差异（P<0.05）。刘文峰教授不仅调理脾胃，而且多用水蛭、土鳖虫、地龙、全蝎、蜈蚣等虫类药活血通络，以[58][59]改善瘀血在糖尿病周围神经病变中所起的作用。杨社香将68例糖尿病周围神经病变患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在原来降糖治疗基础上加用以活血化瘀法为主的中药治疗。对照组在治疗降糖的同时均给予维生素BI和B12注射液肌肉注射。结果治疗组总有效率为92．11％，对照组有效率为70.00％，两组疗效比[60]较有显著性差异(P