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授予单位代码10089学号或申请号20123289K妗(E科走5HebeiMedicalUniversity硕士学位论文专业学位s-ioop在糖尿病周围神经病变中的意义及益气活血通络方对其影响的研究研究生：张茹导师：戎士玲教授专业：中西医结合临床二级学院：中医院2015年3月 河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公幵和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：5仗&导师签章：二级学院领导盖章：年3月如日河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人己发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：导师签章：$ 目录中文摘要………………………………………………………………………1英文摘要………………………………………………………………………4英文缩写………………………………………………………………………7研究论文S-100β在糖尿病周围神经病变中的意义及益气活血通络方对其影响的研究前言………………………………………………………………………8材料与方法………………………………………………………………8结果……………………………………………………………………15附图……………………………………………………………………18附表……………………………………………………………………20讨论……………………………………………………………………23结论……………………………………………………………………28参考文献………………………………………………………………28综述2型糖尿病周围神经病变发病机制研究进展……………………31致谢…………………………………………………………………………41个人简历……………………………………………………………………42 中文摘要S-100β在糖尿病周围神经病变中的意义及益气活血通络方对其影响的研究摘要目的：观察益气活血通络方对2型糖尿病周围神经病变证属气血两虚、瘀血阻络患者的临床疗效。通过观察该法对临床症状及S-100β等指标的影响，结合现代药理学探讨益气活血通络方治疗2型糖尿病周围神经病变的作用机制，并观察S-100β在糖尿病周围神经病变中的变化。为中西医结合治疗DPN提供临床方法及理论依据。方法：入选符合试验标准的2型糖尿病周围神经病变患者62例，并随机(采用动态均衡随机化方法，以病程、年龄、性别为分层因素，η值依次为4、5、2)分为3组，其中A组(中药治疗组)21例，B组(中药加西药治疗组)21例，C组(西药对照组)20例，另外选取体检正常者20例为D组(正常对照组)。A组、B组、C组均要求在血糖控制良好的基础上，A组给予益气活血通络方治疗，每日1剂，水煎取汁300ml，分早晚2次温服，并随症加减；C组给予甲钴胺片口服，500ug3/日治疗；B组给予益气活血通络方加甲钴胺片治疗。D组不予处理。疗效观察时间为8周（共一个疗程）。观察A、B、C组患者治疗前后的临床症状、体征，以及空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白、血清S-100β等指标，并对综合疗效进行评价。检测D组血清S-100β，作为正常对照。数据应用软件SPSS17.0—进行统计分析，统计检验均采用双侧检验，计量资料以(x±s)统计描述；计数资料用频数(构成比)统计描述。多组资料均数比较采用单因素方差分析法分析。P<0.05为结果存在差别，有统计学意义。结果：试验中A、B组各脱组1例，完成患者60例。治疗前各组之间患者一般情况、中医证候积分、TCSS评分、血糖、糖化血红蛋白比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。治疗后临床观察，各组临床症状和体征变化比较:1三组DPN患者中医证候积分比较三组中医证候积分治疗后与本组治疗前比较均有降低（P<0.01），具有统计学差异。B组与A组比较降低明显（P<0.05）；B组与C组比较1 中文摘要降低更明显（P<0.01），有显著差异；A组与C组比较（P<0.05），有差异。A组、B组对四肢疼痛、四肢发凉、气短懒言、倦怠乏力、头晕失眠、口干多饮症状改善率明显高于C组(P<0.01)，且B组改善效果优于A组(P<0.05)。但三组在感觉减退、肌肉萎缩方面改善无明显差异(P>0.05)。2三组DPN患者TCSS评分比较治疗后三组TCSS评分均显示降低，与治疗前对应比较（P<0.01），有统计学差异。治疗后B组与A组、C组比较评分降低程度更明显(P<0.05)。A组与C组比较(P>0.05)，无明显差异。3三组DPN患者空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白比较三组患者空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白(HbA1C)治疗前后对应比较(P>0.05)，无显著差异。治疗后各项三组之间比较亦无显著差异(P>0.05)。4三组总疗效比较A组总有效率65．00%，B组总有效率75．00%，C组总有效率55．00%。B组总有效率优于A组、C组(P<0.01)，有统计学意义；A组总有效率优于C组(P<0.01)，有统计学意义。5三组DPN患者与D组血清S-100β蛋白的比较治疗前三组患者血清S-100β蛋白与D组比较明显增高（P<0.01），有统计学差异。治疗前三组之间比较，未见明显差异（P>0.05)，具有可比性。治疗后三组血清S-100β蛋白检测值均降低，与治疗前对应比较(P<0.01)，有显著差异。治疗后B组与A组、C组比较降低明显(P<0.05)。A组比C组降低明显(P<0.05),有差异。结论：1益气活血通络方能够显著改善DPN证属气血亏虚、瘀血阻络患者的临床症状，尤其对四肢疼痛、四肢发凉、气短懒言、倦怠乏力等症状的改善，较临床常用的单纯西药组更明显。2S-100β通过AGEs-RAGE系统及钙离子信号转导途径在糖尿病周围神经病变的发生、发展中起作用，益气活血通络方可降低S-100β的表达，治疗糖尿病周围神经病变。2 中文摘要关键词：2型糖尿病周围神经病变,益气活血通络方,临床疗效,血清S-100β蛋白,中西医结合3 英文摘要TheroleofS-100βinthedevelopmentofDPNandtheeffectofYiqihuoxuetongluoPrescriptiononitABSTRACTObjective：ToinvestigatetheclinicalefficacyofYiqihuoxuetongluoPrescriptionintreatingpatientsofqiandbloodlackingandbloodstasissyndromeinDiabeticPeripheralNeuropathy(DPN).ToexplorethemechanismofactionoftheprescriptionintreatingDPN,observingitsimpactonclinicalsymptoms,S-100βandothertestresults,combinedwithmodernpharmacology.LookintotheroleofS-100βinthedevelopmentofDPN.ThesesurveyresultsprovideaclinicalmethodandtheoreticalbasisfortreatingDPNbycombiningtraditionalChineseandwesternmedicine.Methods:Selectionofdiabeticperipheralneuropathypatientswithqiandbloodlackingandbloodstasissyndromein62cases,randomlydividedintothreegroups.(Takethemethodofdynamicbalancerandomization.Assignedpatientsindifferentgroupsinlayersbyage,genderfactorsandcourseofdisease,ηinorderwere4,5,2.)21casesingroupA(Chineseherbgroup),21casesingroupB(ChineseherbandWesternmedicinegroup)，20casesingroupC(Westernmedicinegroup),while20casesofhealthpersonsselectedforgroupD(normalcontrolgroup).Onthebasisofgoodbloodglucosecontrol,patientsingroupAweregivenYiqihuoxuetongluoPrescriptiondaily1agent,withthepermitadditionandsubtraction,totalwaterto300mlforwarmclothingtwiceaday(morningandevening).PatientsingroupCweregivenmecobalaminTablets,3times/day,500ug/time.PatientsingroupBweregivenYiqihuoxuetongluoPrescriptionandmecobalaminTablets.PatientsingroupDwerenottreated.Allpatientsweretreatedcontinuouslyfor8weeks.Evaluatetheclinicalsymptoms,signsandFBG,2hPG,HbA1C,S-100βbeforeandaftertreatmentingroupA,groupBandgroupC,andassesscomprehensiveeffect.S-100βtestsofpatientsingroupDwereregardedasnormalcontrols.Datawereanalyzedusingthe4 英文摘要SPSS17.0statisticalsoftware.Allstatisticaltestsweretwo-sided.The—statisticalmethodsofmeasurementdata,countdatawere(x±s)andfrequency（constituentratios）.Thecomparisonofmultiplemeanusedstatisticalanalysisofone-wayANOVA.Ifthetestachieved:P(2-tailed)>0.05,thereweredifferencesamongthethreegroups.Results:Thereare62patientswhereas60finishedthewholeresearchand2lost.Therewasnosignificantdifferenceamongthethreegroupsingeneralconditionofpatients,thetotalscoreofChinesemedicinesymptoms,symptomscoreofTCSS,FBG,2hPG,HbA1Cbeforetreatment.Comparetheclinicalsymptomsandsignsamongthreegroupsaftertreatment.1ComparisonofthetotalscoreofChinesemedicinesymptomsamongthreegroupsaftertreatmentThetotalscoreofChinesemedicinesymptomsofthreegroupswerelower（P<0.01）,whichwasconsideredstatisticallysignificant.ThetotalscoreofpatientsingroupBreducedobviouslycomparedwithgroupA（P<0.05）,andthetotalscoreofgroupBreducedmorecomparedwithgroupC（P<0.01）,groupAreducedmorecomparedwithgroupC（P<0.05）.Thereductionofsymptomsofpaininthelimbs,cold-feeling,shortnessofbreath,lassitude,asthenia,dizziness,insomnia,feelingdryandwantingtodrinkofpatientsingroupAandgroupBwasmorethaningroupC(P<0.01).ThereductionofsymptomsofpatientsingroupBwasmorethaningroupC(P<0.05).Buttherewasnosignificantdifferenceinhypesthesiaandmuscleatrophyamongthreegroups(P>0.05).2ComparisonofsymptomscoreofTCSSamongthreegroupsThesymptomscoreofTCSSofthreegroupreducedcomparedtobefore（P<0.01）.ThescoreofgroupBreducedmorethanitofgroupAandgroupC(P<0.05).ButtherewasnosignificantdifferencebetweengroupAandgroupC(P>0.05).3ComparisonofFBG,2hPG,HbA1CamongthreegroupsNosignificantdifferenceinFBG,2hPG,HbA1Cwasfoundamongthreegroupsbeforeandaftertreatment(P>0.05),andtherewasnosignificant5 英文摘要differenceinthatamongthreegroupsaftertreatment(P>0.05).4ComparisonofthetotalcurativeeffectsamongthreegroupsThetotaleffectiverateofgroupBwas75.00%,whichwashigherthanitofgroupAandgroupC(P<0.01).ThetotaleffectiverateofgroupAwas65.00%,andgroupCwas55.00%.TherateofgroupAwashigherthanitofgroupC(P<0.01).5ComparisonofhumanS-100βproteinamongfourgroupsThehumanS-100βproteiningroupA,groupBandgroupCwashigherthaningroupDbeforetreatment（P<0.01）.Therewasnosignificantdifferenceinthatamongthreegroupsbeforetreatment（P>0.05).ThehumanS-100βproteinreducedinthethreegroupsthanitinthebefore(P<0.01).ThetestresultingroupBwaslowerthaningroupAandgroupC(P<0.05)，andtheresultingroupAwaslowerthaningroupC(P<0.05).Conclusions:1TheclinicaleffectofYiqihuoxuetongluoPrescriptionintreatingpatientsofqiandbloodlackingandbloodstasissyndromeinDPNwasgood.Itissuperiorinreducingpatients'symptomscomparedwithWesternmedicine-treatedgroup,especiallyinreducingsymptomsofpaininthelimbs,cold-feeling,shortnessofbreath,lassitude,asthenia,dizziness,insomnia,feelingdryandwantingtodrinkofpatients.2S-100βplayedaroleinthedevelopmentofDPNbyAGEs-RAGEsystemandcalciumsignaltransductionpathways.YiqihuoxuetongluoPrescriptioncouldreducetheexpressionofhumanS-100βprotein,whichwasoneofthetreatmentmechanismsinDPN.Keywords:DiabeticPeripheralNeuropathyintype2,YiqihuoxuetongluoPrescription,Observingtheclinicalefficacy,HumanS-100βprotein,TreatmentofcombiningtraditionalChineseandWesternmedicine6 英文缩写英文缩写英文缩写英文全称中文全称DMdiabetesmellitus糖尿病DPNdiabeticperipheralneuropathy糖尿病周围神经病变AGEsadvancedglycationendproducts糖基化终产物RAGEreceptorofAGE糖基化终产物受体FBGfastingbloodglucose空腹血糖2hPG2-hourplasmaglucose餐后2h血糖HbA1CHemoglobinA1C糖化血红蛋白IL-1interleukin-1白细胞介素-1IL-6interleukin-6白介素-6TNF-αtumornecrosisfactor-α肿瘤坏死因子-αFGF-2fibroblastgrowthfactor2成纤维细胞生长因子5-HT5-hydroxytryptamine5-羟色胺NOnitricoxide一氧化氮PGI-2prostacyclin前列环素ETendothelin内皮素nNOSneuronalnitricoxidesynthase神经元氮氧化物合酶ARaldosereductase醛糖还原酶ROSreactiveoxygenspecies活性氧簇GAPDHGlyceraldehyde3phosphate磷酸甘油醛脱氢酶dehydrogenaseNADPHnicotinamideadeninedinucleotide还原型烟酰胺腺嘌呤二phosphate核苷酸磷酸OFRoxygenfreeradicals氧自由基GSHglutathione还原性谷胱甘肽NOSnitricoxidesynthase一氧化氮合酶NTneurotrophin神经营养因子NGFnervegrowthfactor神经生长因子7 研究论文S-100β在糖尿病周围神经病变中的意义及益气活血通络方对其影响的研究前言糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy,DPN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一。起病隐匿，进展缓慢，发病率高达90%以上。目前现代医学对于该病的治疗大部分以改善病变神经药物或对症治疗，但其临床效果欠佳。中医防治糖尿病及其并发症可明显改善患者症状。因此中西医结合诊治糖尿病周围神经病变已成为趋势。S100作为神经生化标志物，其浓度测定对判断神经组织受损的病灶大小、治疗效果和预后等具有重要意义。S-100β是一种神经营养因子，适量表达对神经组织起营养保护作用；高浓度时可加速神经系统炎症的恶化，[1]并导致神经系统功能紊乱。S-100β蛋白可以与糖基化终产物受体（receptorofAGE,RAGE）结合，与AGE-RAGE结合后作用途径相同，因此可认为S-100β蛋白是糖基化终产物（advancedglycationendproducts，AGEs）之一，正常时在体内表达很少，但在糖尿病状态下，它与RAGE表达均明显增加。表明S-100β参与了糖尿病周围神经病变发生、发展过程。本研究总结了各医家治疗糖尿病周围神经病变的经验，结合中药现代药理学研究，以及导师的临床经验，根据益气养血、化瘀通络的治疗原则，制定了益气活血通络方。通过随机对照临床试验，观察本方的临床疗效及对血清S-100β蛋白的影响，为临床应用提供理论依据。材料与方法1临床资料与方法1.1病例来源本临床试验选自2013年10月—2014年10月间河北省中医院内分泌科门诊或住院病人62例，体检中心检查结果正常者20例。1.2诊断标准1.2.1糖尿病诊断标准8 研究论文1.2.1.1西医诊断标准：参照1997年美国糖尿病协会（ADA)正式公布的糖[2]尿病诊断标准(1)具有糖尿病症状（多尿、多饮及不能解释的体重下降）且随机血糖（餐后任何时间)血浆葡萄糖≥11.1mmol/L；或者(2)两次随机（餐后任何时间）血浆葡萄糖≥11.1mmol/L；或者(3)两次空腹（禁热量摄入至少8小时）血浆葡萄糖（FPG)≥7.0mmol/L；或者(4)两次OGTT(75g无水葡萄糖溶于水中）2小时的血浆葡萄糖(2hPG)≥11.1mmol/L；或者(5)一次FPG≥7.0mmol/L和一次2hPG或一次随机血糖≥11.1mmol/L。[3]1.2.1.2中医诊断依据：参照《糖尿病中医防治指南》（中华中医药学会颁布，2011年）①主要症状：多饮，多尿，烦渴，渴喜冷饮；小便频数量多，有泡沫，或有甜味。②多食易饥：食欲亢进，易饥饿，进食量多，倍于常人。③体重下降：往往伴有体力不支、倦怠乏力等。④其他症状：心烦易怒、失眠多梦、健忘、腰膝酸软等，女子带下量多，月经不调。1.2.2糖尿病周围神经病变诊断标准1.2.2.1西医诊断标准参考2009年中国医师协会内分泌代谢科医师分会制定的糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿），采用其制定的糖尿病周围神经病变的[4]诊断标准(1)明确的糖尿病病史；(2)在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；(3)临床症状和体征与DPN的表现相符；例如：肢体麻木及针刺样或烧灼样疼痛、闪痛或刀割样疼痛；肌萎缩；深、浅感觉明显减退，腿反射减退或消失；(4)以下5项检查中有2项或2项以上异常：温度觉异常；尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；振动觉异常；踝反射消失；神经传导速度有2项或2项以上减慢。9 研究论文(5)排除其他病变如颈腰椎病变、脑梗塞、格林—巴利综合征、严重动静脉血管病变等，需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。1.2.2.2.中医辨证标准参照2011年中华中医药学会颁布的《糖尿病周围神经病变中医防治指[5]南》诊断标准，并结合临床症状：证属:气血两虚，瘀血阻络主证:(1)四肢疼痛(2)四肢发凉(3)肢端麻木(4)感觉减退(5)肢软无力(6)肌肉萎缩次证:(l)神疲乏力(2)气短懒言(3)头晕失眠(4)口干多饮舌脉:舌质紫暗有瘀斑，脉弦细或弦细涩。凡符合上述主证中3项和次证中2项以上者，结合舌脉均可诊断。1.2.3病例纳入标准(1)符合糖尿病周围神经病变西医诊断标准者（参考2009年中国医师协会内分泌代谢科医师分会制定的糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿））；(2)符合糖尿病周围神经病变中医诊断标准者（参照2011年中华中医药学会颁布的《糖尿病周围神经病变中医防治指南》）；(3)年龄在32岁-83岁之间；(4)血糖控制稳定1个月(空腹血糖5.0-7.0mmol/L;餐后2小时血糖7.0-10.0mmol/L)以上；(5)原有治疗糖尿病周围神经病变的药物停用2周以上(药物洗脱期)。同时符合上述5条标准者方可纳入。1.2.4病例排除标准(1)不符合纳入标准者；(2)1型糖尿病、妊娠糖尿病及特殊类型糖尿病；(3)糖尿病急性并发症（酮症酸中毒、高渗性非酮症昏迷、乳酸酸中毒）或严重慢性并发症者（增殖性视网膜病变、足部溃疡、坏疽及心、脑、肾并发症等）；(4)合并肝肾功能异常或其他严重内分泌疾病、自身免疫性或慢性消耗性疾病者；10 研究论文(5)其他原因引起的周围神经病变(如感染、化学药物损害、金属中毒、营养障碍等)；(6)哺乳期妇女，精神疾病患者及无法完成自身症状准确判断者；(7)合并或治疗期间出现缺血性、出血性脑血管病，脑外伤，脑炎、格林—巴利综合征、癫痫等神经系统疾病者；(8)对治疗用药(包括治疗药物和对照药物)过敏或过敏体质者。符合上述任何一条标准即予排除。1.2.5病例剔除标准(1)出现严重不良反应者；(2)试验中病情恶化者；(3)试验中出现了影响试验观察及结果的的其他病证；(4)临床试验实施过程中依从性差(如未按规定服药，未完成相关检查等)，影响疗效及安全性判断。符合上述任何一条标准即予排除。2研究设计2.1实验设计[6]将符合入选条件的62例患者随机分组(采用动态均衡随机化方法，以病程、年龄、性别为分层因素，η值依次为4、5、2)，分为A(中药治疗组)、B(中药加西药治疗组)、C（西药对照组）3组，其中A组、B组各脱组1例，完成试验的共60例。选取体检正常者20例作为D组（正常对照组）。2.2治疗方法2.2.1基础治疗三组患者均常规予以糖尿病教育，饮食及运动控制，根据患者的病情程度，适当的给予口服药物或胰岛素降糖治疗，将血糖控制在较理想水平(空腹血糖<7.0mml/L，餐后2小时血糖<10.0mml/L)。患者继续服用自身其他疾病治疗药物，控制病情稳定。2.2.2治疗用药2.2.2.1A组：益气活血通络方益气养血、化瘀通络治疗，汤剂内服。2.2.2.1.1药物组成：黄芪20g、川芎15g、当归12g、地龙10g、丹参12g、桃仁12g、红花12g、川牛膝15g、11 研究论文鸡血藤15g、葛根20g、木瓜12g、丝瓜络12g制备方法：由河北省中医院煎药室代煎。每剂中药煎好后浓缩为300ml，由自动包装机分2袋包装，每袋150ml。2.2.2.1.2服法：每日服用1剂，每次150ml，治疗期间每日早晚餐前20分钟各服1次。2.2.2.2B组：在A组治疗方法的基础上，加服甲钴胺片（商品名：弥可保，卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20030812），每次500μg，每日三次。2.2.2.3C组：口服甲钴胺片，每次500μg，每日三次。2.2.2.4D组：不予处理。2.2.2.5治疗疗程：各组治疗均以8周为1个疗程，治疗1个疗程。2.3观察指标和检测方法2.3.1安全性指标观察患者生命体征：脉搏、呼吸、血压、体温，血、尿、便常规，肝肾功能，凝血五项，心电图。于治疗前后各检查一次。不良反应：治疗过程中观察患者有无不适症状，并结合治疗后实验室检查结果，判断本药有无毒副作用。2.3.2疗效指标观察及方法2.3.2.1中医证候疗效观察：患者症状、体征，中医临床证候积分治疗前、后各记录一次。2.3.2.2神经系统的观察：神经症状、神经反射及感觉功能检查。应用多伦多临床评分系统(TCSS)于治疗前、后各评分一次。2.3.2.3实验室相关检查:空腹血糖、餐后两小时血糖，每日监测，取治疗前和治疗后的数值；糖化血红蛋白、S-100β蛋白于治疗前后各检查一次。因D组为正常人，只检测S-100β蛋白一次，作为与DPN患者的对照。于清晨采空腹血（禁食8小时以上）并冷藏于-70℃冰柜里，由同一检验员检测：①空腹血糖(FPG)；②餐后2h血糖（2hPG）；③糖化血红蛋白(HbA1C)（试剂盒购于Bio-RadLaboratories，Inc，批号：AA30523NU）；④血清S-100β蛋白采用酶联免疫吸附法测定（试剂盒购于苏州哈尔文生物技术有限公司，批号：20140901A）。2.3.3主要仪器12 研究论文罗氏活力型血糖仪HITACHI（7600-020）全自动日立生化分析仪82-4台式高速离心机BIO-RAD糖化血红蛋白分析仪日本三洋培养箱全自动酶标检测仪VERSAmax美国（分析软件:SOFTmaxPRO4.3LS）2.4疗效评定标准2.4.1中医疗效评定标准[7]中医综合症候疗效判定标准参照2002年《中药新药临床研究指导原则》中的内容：显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。无效：中医临床症状、体征无明显改善，证候积分减少＜30%。疗效指数（n）采用尼莫地平法计算，为(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。2.4.2中医证候积分及多伦多临床证候评分系统（TCSS）评分参考2010年[8]《糖尿病周围神经病变中医诊疗规范初稿》2.4.2.1中医证候积分方法四肢疼痛：症状无或消失0分偶尔发生，瞬息即过2分间断发生，尚可忍受4分频频发生，难以忍受6分四肢发凉：症状无或消失0分手足欠温2分手足凉至腕踝4分手足凉至肘膝6分肢端麻木：症状无或消失0分偶尔麻木2分时轻时重4分持续出现，麻木不仁6分感觉减退：症状无或消失0分13 研究论文痛觉、温度觉减退至手足中部2分痛觉、温度觉减退至腕踝4分痛觉、温度觉减退至膝肘6分肢软无力：症状无或消失0分偶感四肢软弱无力2分时轻时重，感觉明显4分四肢痪软无力，影响日常生活与工作6分肌肉萎缩：症状无或消失0分行走无力，平地步行即感下肢发软2分肌肉轻度萎缩4分肌肉中度萎缩6分气短懒言：症状无或消失0分中度活动后气短，不影响正常生活1分轻度活动时有气短，影响正常生活2分安静休息时也感气短3分倦怠乏力：症状无或消失0分乏力不影响正常生活1分一般活动即感乏力2分安静休息时也感神疲乏力3分头晕失眠：症状无或消失0分偶尔发生1分时轻时重，感觉明显2分持续出现，影响日常生活与工作3分口干多饮：症状无或消失0分口干不欲饮水1分口干时欲饮水2分口千舌燥饮水量倍增3分舌质紫暗或瘀斑：无0分有2分脉弦细或弦细涩：无0分有2分14 研究论文2.4.2.2TCSS评分症状分：足部疼痛、发麻、针刺感、乏力、共济失调、上肢症状；反射分：踝反射、膝反射；感觉试验分：针刺觉、温度觉、触压觉、震动觉、位置觉；记录标准：症状分：出现一项记1分，正常0分；反射分：每一侧反射消失2分，减退1分，正常0分，最高分4分；感觉试验分：每出现1次异常记1分，无异常0分；按照Perkins等的分级标准，0-5分者不存在DPN，6-8分者为轻度DPN，9-11分者为中度DPN，12-19分者为重度DPN。2.4.3安全性评价标准1级：安全，受试者无不良反应，无任何毒副作用。2级：比较安全，如有不良反应，受试者可忍受，对治疗无影响，不需处理，可继续给药。3级：有安全性问题，有中等程度不良反应，受试者不耐受，对症处理后可继续给药。4级：不具有安全性，危及受试者健康及生命。3统计方法应用统计软件SPSS17.0进行数据分析，统计检验均采用双侧检验，计—量资料以(x±s)统计描述；计数资料用频数(构成比)统计描述。数据服从正态分布且方差齐者用t检验，服从正态分布但方差不齐者则采用t’检验，多组资料均数比较采用单因素方差分析法分析。P<0.05为结果存在差别，有统计学意义。P<0.01为有显著统计学意义，P>0.05为无统计学意义。结果1三组患者治疗前一般资料比较A组(中药治疗组)20例，男9例，女11例，年龄32-81岁，平均年龄58.60±12.82岁，糖尿病病程5-25年，周围神经病变病程3个月-12年，平均4.29±3.51年；B组(中药加西药治疗组)20例，男8例，女12例，年龄35-83岁，平均年龄60.05±12.45岁，糖尿病病程6-22年，周围神经病变病程5个月-11年，平均4.58±3.63年；C组(西药对照组)20例，男10例，女10例，年龄35-80岁，平均年龄59.90±11.78岁，糖尿病病程4-21年，周围神经病变15 研究论文病程4个月-11年，平均4.61±3.92年。三组间病程经t检验(P>0.05)，无统计学差异，具有可比性。（Table2，Fig.1）D组（正常对照组）20例，男10例，女10例，年龄32-70岁，平均年龄58.50±11.69岁。四组病例数、性别经卡方检验(P>0.05)，年龄经t检验(P>0.05)，均无统计学差异，具有可比性。(Table1)2疗效观察指标的变化2.1三组DPN患者中医证候积分比较三组患者治疗前中医证候积分A组为26.20±8.84，B组为26.10±8.18，C组为26.00±8.68，多个均数比较（P>0.05），无统计学差异，具有可比性。治疗后，三组中医证候积分治疗后与本组治疗前比较均有降低，经t检验（P<0.01），具有统计学差异。B组与A组比较（P<0.05），有统计学差异；B组与C组比较（P<0.01），有显著统计学差异；A组与C组比较（P<0.05），有统计学差异。（Table3，Fig.2）A组、B组对四肢疼痛、四肢发凉、气短懒言、倦怠乏力、头晕失眠、口干多饮症状改善率明显高于C组(P<0.01)，且B组改善效果优于A组(P<0.05)。但在感觉减退、肌肉萎缩方面改善无明显差异(P>0.05)。（Table4）2.2三组DPN患者TCSS评分比较三组治疗前TCSS评分采用多个均数比较(P>0.05)，无统计学差异，具有可比性。治疗后三组TCSS评分均显示降低，与治疗前比较（P<0.01），具有统计学差异。B组与A组、C组比较评分降低程度更明显(P<0.05)，具有显著统计学差异。A组与C组比较(P>0.05)，无统计学差异。（Table5，Fig.3）2.3三组DPN患者空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白比较三组患者空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白(HbA1C)治疗前后对应比较(P>0.05)，无显著差异，三组之间比较亦无显著差异(P>0.05)。（Table6）2.4三组总疗效比较A组20例，显效4例，有效9例，无效7例，总有效率65.00%。B组20例，显效5例，有效10例，无效5例，总有效率75.00%。C组20例，显效3例，有效8例，无效9例，总有效率55.00%。B组总有效率优于A组、C组(P<0.01)，有统计学意义；A组总有效率优于C组(P<0.01)，16 研究论文有统计学意义。（Table7，Fig.4）2.5三组DPN患者血清S-100β蛋白与D组比较治疗前三组患者血清S-100β蛋白与D组比较，经t检验（P<0.01），有明显统计学差异。(Table8，Fig.5)治疗前三组之间比较，未见明显差异(P>0.05)，具有可比性。治疗后三组与治疗前配对t检验(P<0.01)，有差异。B组较A组、C组检测值降低程度更明显(P<0.05)，有差异。A组检测值较C组降低明显(P<0.05)，有差异。(Table9，Fig.6)2.6对安全因素评价三组治疗前后生命体征平稳，血、尿、便常规，肝、肾功能，凝血功能等安全性指标均未见明显异常，比较无明显变化。表明药物治疗对患者肝肾功能无明显影响。17 研究论文附图1086A组B组4C组20<1年1-5年5-10年>10年Fig.1Comparisonofthecourseofdiseaseamongthreegroups30252015治疗前治疗后1050A组B组C组Fig.2ComparisonofthetotalscoreofChinesemedicinesymptomsamongthreegroupsbeforeandaftertreatment1086治疗前4治疗后20A组B组C组Fig.3ComparisonofsymptomscoreofTCSSamongthreegroupsbeforeandaftertreatment18 研究论文1086显效有效4无效20A组B组C组Fig.4Comparisonofthetotalcurativeeffectsamongthreegroups21.51S-100β（μg/L）0.50A组B组C组D组Fig.5ComparisonofhumanS-100βproteinamongfourgroupsbeforetreatment21.51治疗前治疗后0.50A组B组C组Fig.6ComparisonofhumanS-100βproteinamongthreegroupsbeforeandaftertreatment（μg/L）19 研究论文附表Table1Comparisonofthecasenumber,genderandtheaverageageamongfourgroups一般资料A组B组C组D组例数(例)20202020性别(男/女)9/118/1210/1010/10平均年龄58.60±12.8260.05±12.4559.90±11.7858.50±11.69(岁)Note:Comparedwitheachgroup,P>0.05Table2Comparisonofthecourseofdiseaseamongthreegroups—组别例数<1年1-5年5-10年>10年x±sA组20310524.29±3.51B组2039534.58±3.63C组2049434.61±3.92Note:Comparedwitheachgroup,P>0.05Table3ComparisonofthetotalscoreofChinesemedicinesymptoms—amongthreegroupsbeforeandaftertreatment(x±s)组别治疗前治疗后*△▽A组(n=20)26.20±8.8416.10±8.57*B组(n=20)26.10±8.1813.10±7.10*△△C组(n=20)26.00±8.6819.30±9.73Note:ComparedwitheachgroupinthebeforeP>0.05,comparedtobefore*P<0.01,comparedwithgroupB△P<0.05,△△P<0.01,comparedwithgroupC▽P<0.0520 研究论文Table4ComparisonofthereductionoftraditionalChinesemedicinesyndromesamongthreegroupsaftertreatment有效率症状A组（n=20）B组（n=20）C组（n=20）四肢疼痛44.44%56.25%33.33%四肢发凉61.11%62.50%35.29%肢端麻木57.89%61.11%55.55%感觉减退28.57%33.33%28.57%肢软无力33.33%36.36%27.27%肌肉萎缩50.00%66.67%50.00%气短懒言66.67%73.68%33.33%倦怠乏力70.59%81.25%35.29%头晕失眠66.67%83.33%35.29%口干多饮70.59%76.47%31.25%Table5ComparisonofsymptomscoreofTCSSamongthreegroups—beforeandaftertreatment(x±s)TCSS评分组别治疗前治疗后*△▽A组（n=20）9.05±1.708.10±1.92*B组（n=20）8.95±1.826.95±1.36*△C组（n=20）9.00±1.978.30±1.69Note:ComparedwitheachgroupinthebeforeP>0.05,comparedtobefore*P<0.01,comparedwithgroupB△P<0.05,comparedwithgroupC▽P>0.0521 研究论文Table6ComparisonofFBG,2hPG,HbA1Camongthreegroupsbefore—andaftertreatment(x±s)A组（n=20）B组（n=20）C组（n=20）项目治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后FBG6.33±6.33±6.34±6.32±6.32±6.29±（mmol/L）0.470.450.450.440.390.348.72±8.76±8.54±8.57±8.70±8.64±2hPG（mmol/L）0.770.690.880.850.860.896.44±6.43±6.38±6.38±6.46±6.44±HbA1C（%）0.490.480.420.390.510.49Note:ComparedwitheachgroupbeforeandaftertreatmentP>0.05，comparedtobeforeP>0.05Table7Comparisonofthetotalcurativeeffectsamongthreegroups组别例数显效有效无效有效率*△A组2049765%B组20510575%*C组2038955%Note:comparedwithgroupB*P<0.01,comparedwithgroupC△P<0.01Table8ComparisonofhumanS-100βproteinamongfourgroupsbefore—treatment(x±s)项目A组B组C组D组s-100β***1.7988±0.18691.8156±0.17231.8282±0.19150.1959±0.0427（μg/L）Note:ComparedwithgroupD,*P<0.0122 研究论文Table9ComparisonofhumanS-100βproteinamongthreegroupsbefore—andaftertreatment（μg/L）(x±s)组别治疗前治疗后▲*△A组1.7988±0.18691.3162±0.0929▲B组1.8156±0.17231.1025±0.0812▲*C组1.8282±0.19151.4816±0.1032Note:ComparedwitheachgroupbeforetreatmentP>0.05,comparedtobefore▲P<0.01,comparedwithgroupB*P<0.05,comparedwithgroupC△P<0.05讨论1立法依据中医认为糖尿病由燥热偏盛、气耗津亏所致，患病日久可致阴阳气血俱损之证。《素问•痹论》说：“营气虚，则不仁”。《金匮要略》消渴篇：“寸口脉浮而迟，浮即为虚，迟即为劳，虚则卫气不足，劳则荣气竭。”脾胃气弱，气血生化乏源，气血亏虚。微循环障碍引起神经组织缺血、缺氧是基本病理改变，局部的缺血可以理解为中医“瘀血”概念的一部分。活血化瘀类中药，如川芎、当归、桃仁、红花、丹参等，均能增加外周血[9]流量和降低血管阻力，即对血管有扩张作用。王清任《医林改错》云：“元气既虚，必然不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，提出了气虚[10]致血瘀而相兼为病的观点。熊曼琪教授善用黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变，认为糖尿病周围神经病变证属本虚标实，应标本同治，内治与外治相结合，重用黄芪，并加入活血之品，以补气滋阴治其本，又活血化瘀通络治其标，但忌不顾因虚致瘀的病机特点而一味的破血祛瘀。[11]秦永山认为消渴日久耗损气血，气血亏虚，血运无力，脉道涩滞，导致[12]瘀血阻络，筋脉失温煦濡养而发为DPN。荣晓琦观察益气活血通络法治疗DPN42例，发现可提高胰岛素水平，清除血液中有害物质，同时可改善血液高凝状态，扩张血管，降低血糖，增加血流量，改善微循环，调节神经的血供和能量代谢，加快神经传导速度，对微血管病变及代谢紊乱而致的DPN，有很好的疗效。23 研究论文因此很多医家认为本病是因虚致瘀，虚为气血阴阳亏虚，瘀为血瘀，虚瘀夹杂，共同贯穿于本病始终。针对此病因病机，导师戎士玲教授根据临床经验，确立了益气养血、化瘀通络的治疗大法，气行则血行，气血充足流通，四肢筋脉得养。通则不痛，荣则不痛。则麻木、疼痛、发凉等不适症状逐渐好转。2组方分析益气活血通络方以益气养血、化瘀通络为基本治疗原则，组成为:黄芪川芎当归地龙丹参桃仁红花川牛膝鸡血藤葛根木瓜丝瓜络本方选用黄芪、当归为君药，黄芪补中、益气、升阳，偏于补脾阳，以资生血之源，敛饮食精微，防止漏泄；气行则血行，祛瘀而不伤正，如《本草逢原》：“性虽温补，而能通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞也。”当归滋阴补血、能走能守，入心肝能生阴化阳，养血活血，走脾经而散精微；《本草正》说：“当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。”二药合用，阳生阴长，气旺血生，共奏补气生血之效。川芎、桃仁、红花为臣药，川芎活血化瘀、行气止痛，为“血中之气药”。桃仁活血祛瘀，《本经逢原》：“桃仁，为血瘀血闭之专药。苦以泄滞血，甘以生新血。”红花性温，活血通经、祛瘀止痛。桃仁、红花皆有活血化瘀之功，同入心肝经，然红花质轻升浮，偏走外达上，通经络，善祛在上在经之瘀血，而桃仁质重沉降，偏入里走下焦，善破脏腑瘀血，两药相须配伍后，通经祛瘀之力增强。三药合用，以活血化瘀通络，补气、活血并行，经脉血行通畅。葛根、丹参、地龙、鸡血藤为佐药，其中葛根轻扬升发，生津止渴、滋润筋脉，《本草经疏》记载：“葛根，解散阳明温病热邪主要药也，故主消渴，身大热，热壅胸膈作呕吐。发散而升，风药之性也，故主诸痹。”丹参活血祛瘀，化瘀生新，如《妇人明理论》云:“以丹参一物，而有四物之功，补血生血，功过归、地，调血敛血，力堪芍药，逐淤生新，性倍川芎。”葛根、丹参二药参合，相互促进，活血化瘀、祛瘀生新作用增强。地龙为虫类药物，长于通络止痛，适用于多种原因所致的血脉不畅、经络24 研究论文阻滞、肢节不利之症。鸡血藤补血养血调经、活血舒筋通络，《饮片新参》记：“去瘀血，生新血，流利经脉。治暑痧，风血痹症。”地龙、鸡血藤为虫类藤类药物，通络作用强，善通四肢经络。川牛膝、丝瓜络、木瓜为使药，川牛膝活血祛瘀，活血养血，引血下行；丝瓜络，通经络，和血脉。两者均作为引经药物，川牛膝引血下行，尤适于下肢痹症的治疗；丝瓜络通达四肢经脉，为四肢疾患常选引经药。木瓜和脾胃，养气血，舒筋脉，防止破血药物过燥伤阴耗气。方中诸药合用，行气补气、活血养血、通经活络，则气血充足，经络通畅，筋脉得以濡养。3对照药物的选取DPN的病理变化主要是无髓鞘神经纤维轴突的损伤及有髓鞘神经纤维髓鞘脱失。甲钴胺是维生素B12的衍生物，即甲基维生素B12，为治疗周围神经病变的药物。它能够促进神经细胞内核酸和蛋白质的代谢，同时能够促进神经髓鞘的合成，从而对损伤的周围神经起修复作用，目前已广泛[13]应用于临床。甲钴胺可通过以下方式修复受损神经纤维：①快速转入神经细胞器，并保持高浓度；②促进神经细胞内核酸和蛋白质的合成；③促进髓鞘磷脂合成；④修复轴索骨架蛋白，促进轴浆转运，刺激轴突再生；⑤加速突触传递恢复，增加乙酰胆碱含量；⑥促进神经再生。甲钴胺肌注副作用主要为皮疹，口服为腹部不适、恶心等胃肠道症状。在临床研究中，其副作用发生率很低，是治疗周围神经病变的安全有效的药物。4疗效分析4.1DPN患者临床症状研究结果显示，各组患者经治疗后，临床症状、体征均有改善，中医证候积分及TCSS评分均降低，但B组比A组、C组比较降低程度更显著，说明中药加西药治疗效果更好。A组与C组比较，对疼痛、发凉、乏力、气短、头晕、口干临床症状改善更明显，说明中药治疗DPN临床效果明确。其原因可能与西药作用机制单一，而中药可通过多种作用途径治疗有关。[14]现代研究表明黄芪的药理作用有镇痛镇静，降血糖，双相调节血糖，清除自由基，抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞，增强神经生长因子；[15]并有促进血液循环，改善微循环的作用。钟焕桦报道用黄芪不仅能够降低DM大鼠的血糖，还能改善DM大鼠的血液流变学特性，从而降低血液25 研究论文的高凝状态，增加组织和器官的血液供应和营养，减轻DM的微血管病变。当归可扩张周围血管，解除血管痉挛，降低血液高凝状态。研究表明，当归多糖可以通过抑制氧化应激损伤、调节细胞周期调控蛋白表达、抑制[16]端粒酶DNA损伤等机制延缓小鼠衰老。通过此机制可以减少神经的损伤。黄芪当归药对可促进血管新生，改善机体造血功能。川芎具有醛糖还[17]原酶抑制作用，可抑制山梨醇生成，改善神经传导功能。有研究表明，[18]川芎药液能抑制高糖诱导的血管内皮细胞凋亡。桃仁有扩张血管，增加血流量，抗血栓、抗凝血，改善血液流变性，改善微循环等作用。桃仁还有抗氧化作用，有研究发现，桃仁多糖对·OH－和·O2－均有一定的抑制作[19]用，在同等浓度下对·O2－的清除率明显高于对·OH－的清除率。现代药理研究，红花的有效成分红花苷，能显著提高耐缺氧能力；抑制血小板聚集，改善血循环，减少缺血、缺氧性损伤。还具有抗脂质过氧化和清除[20][21]氧自由基作用。茅彩萍等实验证实葛根素可降低DM大鼠血糖，调节内皮素——一氧化氮间动态平衡，改善内皮功能，提高血管自身保护，防止糖尿病血管并发症。丹参中的水溶性物质及地龙提取物均有溶栓、抗凝，清除自由基、抗脂质过氧化的作用。川牛膝含有蜕皮甾酮等成分，蜕皮甾酮可以促进小鼠肝糖元合成，能明显降低血糖，而且有降脂作用。川牛膝多糖提高了小鼠抗氧化酶活力、清除自由基能力，减轻和阻断脂质过氧化[22]反应，保护机体免受自由基损伤，有利于改善小鼠机体的抗氧化能力。[23]木瓜性温、味酸，有研究表明，酸味中药对糖尿病大鼠的糖代谢异常有一定改善作用，酸味中药具有降低血糖、轻度刺激胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性，促进肝糖原合成，提高外周组织对胰岛素的敏感性。研究证实，[24]酸味中药复方在降低血糖的同时有降低腹主动脉糖化终产物的作用。综上所述，中药改善糖尿病周围神经病变症状的可能机制主要有：（1）清除自由基、抗氧化，可使蛋白质糖基化终末产物生成减少，减轻对细胞及周围神经的破坏；（2）抗血小板聚集、降低纤维蛋白原、抗凝、抗血栓，因此降低血高凝状态，改善内皮功能，保护血管，改善微循环，改善神经缺血、缺氧症状；（3）促进血细胞再生，扩血管，促进血管功能恢复，改善血循环，营养神经；（4）抗炎、镇静、镇痛作用，减轻炎症反应，改善疼痛、针刺感、头晕等症状；（5）刺激胰岛素分泌、提高胰岛26 研究论文素敏感性、促进肝糖原合成，降低血糖水平，从根本上减缓糖尿病周围神经病变的进展。中医为整体调节，辨证论治，多靶点、多环节作用。4.2血糖、糖化血红蛋白稳定对比治疗前后三组的空腹、餐后2h血糖及糖化血红蛋白，结果显示无明显变化，说明在治疗过程中，患者血糖控制在稳定范围，波动较小，排除了血糖波动对研究结果的影响，使结果更准确。4.3血清S-100β蛋白结果意义治疗前三组糖尿病周围神经病变患者，与正常组比较，血清S-100β蛋白明显增高，表明血清S-100β蛋白在糖尿病周围神经病变中表达增多。治疗前后比较，三组血清S-100β蛋白均降低。治疗后B组降低较A组、C组更显著。A组较C组降低程度明显。S-100β主要由星型胶质细胞分泌，在外周神经的雪旺及卫星细胞也含有丰富的S-100β蛋白，其基因表达水平与细胞状态有关；S-100β表达还受多种细胞因子的调节，高浓度S-100β对神经组织有毒性损害作用，因此正、负性因子的相互调节十分重要。各种原因的脑损伤中，白细胞介素-1(IL-1)能刺激星型胶质细胞，产生大量的S-100β蛋白。实验证明了IL-1有显著刺激S-100β蛋白作用。S-100β本身也可刺激星型胶质细胞增殖，形成了正反[25]馈作用。糖尿病血管并发症、动脉硬化损伤部位的细胞内外都有S-100β的高表达，细胞因子白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、成纤维[26]细胞生长因子（FGF-2）、5-羟色胺（5-HT）等也可促进其表达。S-100β是RAGE的一个炎性配基，与RAGE结合后，可能与AGEs-RAGE作用途径相似，可触发氧化应激反应，调控体内多种细胞因子，产生更多炎症反应破坏细胞和组织，加速血管损伤，使周围神经缺血、缺氧。S-100β是一种2+钙结合蛋白，Ca是细胞内多种信号转导的第二信使，通过钙离子信号转导途径在神经冲动，细胞增殖和分化，肌肉收缩，基因表达，细胞凋亡、[27]2+坏死中发挥重要作用。同时S-100β还参与组成细胞膜结构、细胞内Ca平衡等。当高浓度的S-100β功能异常时，如与RAGE结合产生氧化应激破2+坏细胞器，引起Ca水平变化等，会产生一系列的神经、细胞损害。血清S-100β蛋白在糖尿病周围神经病变中表达增多，说明其参与了糖尿病周围神经病变的发生、发展。治疗后其浓度降低，说明益气活血通络27 研究论文方对S-100β的表达具有调节作用，这也是益气活血通络方改善糖尿病周围神经病变症状作用机制之一。5中西医结合治疗的优势与展望通过本实验的观察研究，中西医结合治疗DPN较中药、西药单独治疗效果更好。中药治疗在改善患者四肢疼痛、四肢发凉、气短懒言、倦怠乏力等症状方面效果较西药更好。中医辨证论治，根据病因病机、证型的不同，综合治疗，弥补了西药针对发病的单一因素治疗的不足。选取此联合用药副作用较小，中药方剂调整更能减少西药消化道副作用。由于本实验研究样本量较小，观察时间短，稳定性差；且糖尿病患者并发症较多，继续服用其他疾病相关治疗药物，对结果产生影响，降低研究结果准确性。希望在以后的临床实验中，增加样本数量，多中心系统研究，为中药治疗DPN及降低血清S-100β蛋白表达的机理提供更多依据。结论1益气活血通络方能够显著改善DPN证属气血亏虚、瘀血阻络患者的临床症状，尤其对四肢疼痛、四肢发凉、气短懒言、倦怠乏力等症状的改善，较临床常用的单纯西药组更明显。2S-100β通过AGEs-RAGE系统及钙离子信号转导途径在糖尿病周围神经病变的发生、发展中起作用，益气活血通络方可降低S-100β的表达，治疗糖尿病周围神经病变。参考文献1VanEldikLJ,WainwrightMS.TheJanusfaceofglial-derivedS100B:beneficialanddetrimentalfunctioninthebrain.RestorNeurolNeurosci,2003,21(3-4):97-1082ExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus:summaryofrevisionsforthe2004ClinicalPracticeRecommendations.DiabetesCare,2004,27:S3-S143中华中医药学会制定.糖尿病中医防治指南[J].中国中医药现代远程教育,2011,9(4):148-15128 研究论文4中国医师协会内分泌代谢科医师分会制定.糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿）[J].中国糖尿病杂志,2009,17(8):638-6405中华中医药学会制定.糖尿病周围神经病变中医防治指南[J].中国中医药现代远程教育,2011,9(22):119-1216吴春芳,许金芳,陆健,等.临床试验中动态均衡随机化方法的均衡性和随机性评价[J].中国新药,2011,20(7):592-5937郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京:中国医药科技出版社,2002,第1版:357-3608庞国明,闫镛,朱璞,等.糖尿病周围神经病变中医诊疗规范初稿[J].中华中医药杂志,2010,25(2):2649徐理纳,曹立德,尹钟诛,等.22种活血化瘀药对狗外周血流量的作用[J].新医药学杂志,1976,16(5):38-3910汪栋材,朱章志,蔡文就.熊曼琪运用经方治疗糖尿病经验[J].中国医药学报,2000,15(5):4211秦永山.补阳还五汤治疗糖尿病周围神经病变128例[J].甘肃中医,2010,23(4):4712荣晓琦.益气活血通络法治疗糖尿病周围神经病变42例[J].河南中医,2002,22(4):26一2713胡小姜,徐敏.甲钴胺的药理及临床作用[J].中国药师,2000,3(2):100-10214王付,王晓玲,田东亚.经方药物药理临证指南[M].北京:中医古籍出版社,1999,9:15915钟焕桦.黄芪对糖尿病大鼠血糖和血液流变学特性的影响[J].汕头大学医学院学报,2005,18(2):96-9816张先平.当归多糖调控造血干细胞衰老的机制研究[D].重庆:重庆医科大学,201317张家庆.糖尿病神经并发症的中药治疗[J].中华内分泌代谢杂志,1994,10(4):24518接传红,高健生,柴立民.川芎对血管内皮细胞Bcl-2、Caspase-3基因表达的影响[J].中国中医眼科杂志,2007,17(2):902－19王亮.桃仁多糖对·OH及·O的清除研究[J].大连民族学院学报,2009,(1):9629 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综述综述2型糖尿病周围神经病变发病机制研究进展一现代医学对2型糖尿病周围神经病变的发病机制认识及研究进展糖尿病（diabetesmellitus,DM）是因遗传及环境因素导致体内胰岛素分泌绝对或相对不足，引起以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征。糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy,DPN)是糖尿病(DM)最常见的慢性并发症之一,是糖尿病患者重要的致残因素，发生率逐渐增高，但其发生机制仍未明确，现将近期关于DPN的发病机制研究进展总结如下。DPN可以分为远端对称性多发性神经病变，局灶性单神经病变，非对称性的多发局灶性神经病变，多发性神经根病变，自主神经病变。其中远端对称性多发性神经病变最为常见，即多累及四肢的多种神经，起病相对较隐匿，早期累及感觉神经，也可累及运动及自主神经。出现感觉障碍症状时，运动神经也多已受损。临床表现为四肢末端的感觉的异常或疼痛，下肢症状一般比上肢常见，主要表现为皮肤瘙痒、麻木、刺痛，感觉过敏，皮温增高，呈手套或袜套样分布，行走时及夜间加重。四肢末端肌力减退，反射减弱或消失。晚期还会出现肌肉萎缩，病变部位表现多样化，但以双侧的对称病变多见。DPN的主要病理变化是无髓鞘神经纤维轴突的变性、消失；有髓鞘神经纤维髓鞘的节段性或弥散性脱失,以及髓鞘再生引起的郎飞结节长度[1]改变。其发病机制目前没有完全明确,有多种假设学说。近年来研究一般认为本病的发生是在糖代谢紊乱基础上多种因素共同作用的结果,主要是代谢障碍和血管病变等原因引起。主要观点有以下几种：1.神经微血管病变2.多羟基化合物途径3.蛋白质糖基化4.氧化应激5.神经营养因子或维生素缺乏6.自身免疫损伤1神经微血管病变神经微血管病变主要包括血管基底膜增厚，内皮细胞异常增生、变性、坏死，外膜细胞变性。微血管功能障碍引起血流减少，神经组织低灌注，缺血缺氧，终导致神经元和雪旺细胞破坏。内皮功能障碍、内皮源性舒血管和缩血管物质失衡在糖尿病血管病变中起重要作用。血管活性因子通过31 综述调节血管收缩和舒张功能，影响血管的血流。舒血管物质一氧化氮（NO）及前列环素(PGI-2)的减少和血管收缩肽内皮素(ET)的增加可改变神经内血管的功能而导致血流缓慢。Cameron等对糖尿病鼠的研究表明，神经传导速度减慢和血流不足可通过用血管扩张药、血管紧张素Ⅱ和内皮素-1拮抗剂加以改善，认为神经低灌注是糖尿病神经病变病因学的一个重要因[2]素。T2DM的病理基础是胰岛素抵抗，脂肪细胞是重要的胰岛素靶器官，胰岛素抵抗时，脂肪细胞分泌的脂肪因子发生了改变,使具有微血管保护作用的脂联素水平下降，而调控细胞凋亡和促进炎症反应的炎性因子增加。使得微血管发生炎症反应和慢性内皮损伤,造成微血管损伤破坏。糖尿病神经病变的发展与神经滋养血管减少引起的周围神经灌注下降有关。而且经神经元氮氧化物合酶(nNOS)产生的NO，对神经滋养血管恢复起重要作用。在周围神经再生过程中，nNOS对雪旺细胞的增殖起关键作用[3]。2多羟基化合物途径[4]糖尿病时，长期高血糖状态下，多元醇通路活性增高，在缺乏胰岛素条件下，外周神经中大量葡萄糖被转化为6-磷酸葡萄糖，醛糖还原酶（aldosereductase,AR）活性增强，较多的葡萄糖还原成山梨醇，山梨醇蓄积于易感细胞内，造成细胞受损，诱发神经细胞变性和功能损害。Vinik等在实验性糖尿病大鼠中发现，早期补充足够的肌醇,并合用醛糖还原酶[5]抑制剂，可明显改善周围神经纤维的传导速度。高血糖状态下的多元醇通路激活，多元醇在细胞内的过度积累,涉及多系统的病变，这一假说认[6]为，多元醇通路的激活是多种糖尿病并发症的病理基础。有研究表明，NO可能是AR内源性的调节因子,在心肌缺血的情况下，NO和活性氧簇[7](reactiveoxygenspecies,ROS)等都可增强AR的活性。因此高血糖状态不是引起酸糖还原酶的活性增高的唯一因素。3蛋白质糖基化蛋白质糖基化是体内葡萄糖与蛋白质、脂质或核酸中的游离氨基在无酶条件下经发生聚合反应，形成不可逆的糖基化代谢终产物(AGEs)。在生理情况下，AGEs形成极其缓慢；但在持续高血糖情况时,过多的ROS抑制了磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）而使磷酸丙糖积聚，使AGEs生成32 综述明显增多。NiWaT等研究表明，AGEs可以直接作用于细胞和组织来影响其功能,同时也可与其受体(RAGE)结合，通过激活细胞内信号转导通路，[8]更改其功能使机体发生一系列病理改变。AGEs与RAGE结合,可破坏髓鞘的完整性,影响神经组织的微管蛋白及微管系统结构,影响其神经分泌及轴索传导功能,损害细胞内基质蛋白对周围神经纤维的营养作用，导[9]致周围神经的缺血、缺氧。TeruyukiU-sui等研究表明AGEs在体内的大量蓄积可以通过氧自由基对组织产生损害,而氧化应激等也可能影响AGEs的体内堆积。4氧化应激氧化应激是指机体内促氧化和抗氧化之间的平衡失调,促氧化作用增强,而导致组织和细胞损害。氧化应激过程主要是由活性氧自由基(ROS)介导。正常生理水平的ROS有调节血管张力、细胞黏附、免疫反应等作用,过量的ROS就会导致细胞损伤,激活信号传导途径产生损伤性反应,恶性循环造成更多的ROS生成，最终导致DPN等并发症的发生。线粒体是体内产生氧化物的主要场所。高血糖时，细胞线粒体内电子传递链异常，血管内皮细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶激活，二者均使ROS产生过量，引起氧化应激反应。糖尿病高血糖状态下，机体对自由基的清除能力下降；而且游离自由基特别是氧自由基(OFR)的产生大量增加。氧化应激在DPN中的作用:一[10]是神经内膜氧化应激产生的ROS对神经组织有直接损害作用。二是ROS作为一种信号分子,能够刺激细胞内一系列应激信号通路，通过直接或间接作用,引起细胞功能紊乱,微循环障碍等,导致神经功能受损及细胞坏死或调亡。且这些途径相互作用,共同影响DPN的发生发展。氧化应激还与多元醇通路活性增高、微血管病变相关，NADPH是AR的辅酶，AR过度表达会大量消耗NADPH。NADPH减少使还原性谷胱甘肽（GSH）生成减少,加重氧化应激造成的神经组织损伤。另外,NADPH也是一氧化氮合酶(NOS)的辅酶，影响NOS合成，OFR不但损伤血管内皮,而且减少NO生成，继而影响血管的舒张功能。OFR水平升高是糖尿病早期神经血管损害的原因之一。33 综述5神经营养因子及维生素缺乏神经营养因子（neurotrophin,NT）是一类由神经支配的组织和星形胶质细胞产生的且为神经元生长与存活所必需的蛋白质分子。具有引起神[11]经元形态差异、促进神经再生和诱导神经递质表达等生理功能。DPN患者的神经营养因子，尤其是其中的神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)的缺乏是导致周围神经系统病理改变的重要原因。NGF的生物学功能是维持交感神经和感觉神经的生长发育及生理功能，对成年神经的功能、结构有重要作用，同时对神经髓鞘的雪旺细胞也有调节作用,能促进[5]神经损伤后的再生。神经生长因子缺乏，损害逆向轴索运输，神经再生功能受损。有研究表明，甲钴胺即甲基维生素B12，能够促进神经组织内的核酸、蛋白质及脂肪的代谢作用。维生素B12不仅是磷脂形成而且是髓鞘形成的重要物质，能够对损伤的髓鞘起到一定的修复作用。甲钴胺能促[12]进卵磷脂的合成，使损伤轴突的生长速度加快。甲钴胺可以直接转运[13]进入神经细胞中，刺激轴浆蛋白质的合成及轴突再生，改善神经传导速度。6自身免疫损伤近年来发现，自身免疫损伤也是糖尿病周围神经病变的发生机制之一。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者的血清中均检测到β-微球蛋白抗体、抗微球相关蛋白抗体等抗神经组织的自身抗体，间接免疫荧光法也发现了针对运动和感觉神经结构的循环自身抗体。此外，抗磷脂抗体(PLAS-ab)能与多[5]种神经组织的磷脂结合而产生神经毒性，且可影响神经的营养血管。DPN患者周围神经髓鞘蛋白结合的IgG为非糖尿病患者的4倍，IgM为[14]其的14倍，血浆蛋白长期蓄积，可导致血管堵塞，加重损伤神经。Vinik[15]等统计糖尿病神经病变患者154例发现，88%的患者血清中出现抗磷脂抗体阳性，并发现高浓度抗磷脂抗体的血清，可抑制成神经细胞的生长和分化，提示抗磷脂抗体为神经损伤的一种标志物。糖尿病周围神经病变的发生机制较复杂，是多种因素共同作用引起的，而且各种机制之间相互影响，如氧化应激可激活多羟基化合物途径，并可引起微血管病变；糖基化终产物损害血管；多羟基化合物途径激活，导致缩血管增多和扩血管物质减少，进而引起血管破坏。各作用途径之间相互交叉，形成恶性循环，进一步损害周围神经，最终加快DPN进展。了解发病机制可指导并推动治疗进展，目前现代医学对DPN主要为对因34 综述治疗，但因其各产生机制间相互影响、相互作用，可同时应用多种不同作用机制药物，增强治疗效果。二中医对糖尿病周围神经病变病因病机的认识1病名古人记载的“消渴”一病中有“但欲饮冷,小便数而甜”的客观描述,因此糖尿病多属于中医学消渴病的范畴。中医古代文献对糖尿病周围神经病变无专门的病名记载，根据其“麻、痛、瘀、萎”症状,历代医家大多把此类病证归属于为“痹证”、“脉痹”、“血痹”、“萎证”等范畴。[16]《糖尿病周围神经病变中医诊疗规范初稿》认为本病中医病名以使用“消渴痹证”为宜。中医古籍对消渴病痹证早有论述，如《类证治裁》曰：“诸气血凝滞，久而成痹”。《王旭高医案》记载：“消渴日久，但见手足麻木，肢凉如冰”。戴元礼《证治要诀•三消》谓：“三消得之，气之实，血之虚也，久久不治，气尽虚。”消渴病痹证为消渴病日久，耗气伤阴，损及肝肾，气血阴阳俱虚，血脉失养，加之病久入络，瘀血阻滞，脉络不通所致。病机有虚有实，多为虚实夹杂。2对病因认识（1）素体不足因先天禀赋不足，造成五脏精气亏损，从而气血虚弱，阴液枯竭，肢体经络无法得到滋养，而致消渴及其变证。《灵枢•五变》中提到“五脏皆柔弱者,善病消渴”。《灵枢•本藏》曰：“心坚则藏安守固；心脆则善病消瘅热中……肾坚则不病腰背痛,肾脆则善病消瘅易伤”。李东垣说：“夫脾胃不足，皆为血病。”概括了消渴病及其变证的内在原因是五脏不足。故在治疗消渴病变证时用补养五脏，养血活血中药。（2）饮食不节，情志失调饮食、情志在中医发病原因中占很重要部分，饮食不节可损伤脾胃，脾胃为后天之本，气血生化之源。脾胃受损，气血生化不足，出现各种病症。五志对五脏，情志活动通过五脏的生理功能表现，而五志过极、七情失调也可损伤相应脏腑，引起脏腑功能失常。《素问·通评虚实论》云：“凡治消瘅，仆击、偏枯、痿厥，气满发逆，甘肥贵人，则膏粱之疾也，隔塞闭绝，上下不通，则暴忧之病也，暴厥而聋，偏塞闭不通，内气暴薄也,不从内外中风之病故瘦留著也。”指出饮食不节是造成DPN的重要因35 综述素。《灵枢·五变》篇说：“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆流，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅。”叶天士在《临证指南医案》中指出：“心[17]境愁郁，内火自燃，乃消症大病。”长期情志不畅导致气机阻滞，郁而化火，消烁肺胃阴津，肌肤失养，发为消渴病痹证。（3）劳逸内伤，房事不节若人素体阴液不足，加之过劳耗气伤津，或房事无度，损耗肾精，导致阴虚火旺，可发为消渴及其变证。劳力太过，易损耗脾肺之气。如《素问·举痛论》说：“劳则气耗。”劳神过度，则耗伤心血，损伤脾气。日久可影响血液运行和津液代谢，出现气血亏虚，气滞血瘀，水湿痰饮等病变。《张氏医通》记载“因新娶继室，真阴灼烁，虚阳用事，阳强不倒，恣肆益甚，乃至气息不能相续，精滑不能自收，背曲肩随，腰胯疼软，足[18]膝痿弱，寸歩艰难”。（4）外邪侵袭《灵枢·五变》曰：“余闻百病之始期也，必生于风雨寒暑，循毫毛而入腠理……或为风肿汗出，或为消瘅”。指出正虚邪凑，可出现消渴病。《东垣十书·消渴论》中说：“外感风寒之邪，三日以外，谷消水去，邪气传里，始有消渴也”,指出了外邪致消渴的机理。六淫之邪入侵，首先犯肺，伤津耗气，邪气留连不去，或去而复返，日久气血亏虚，筋脉失养，出现形体消瘦。3对病机的认识中医理论认为精、气、血、津液是构成及维持人体生命活动的基本物质，而这些物质的生成及其运行,又依赖于脏腑经络及形体官窍的正常生理功能。它们之间相互依赖、相互影响。气以生血运血，血以养气载气，气无血则不生，血无气则不长。王清任曰：“治病之要诀，在明白气血。无论外感内伤，所伤者无非气血。”朱丹溪曰：“气血冲和，百病不生，一有怫郁，诸病生焉。”消渴病及消渴病痹证在发生和发展过程中贯穿着气血失调的病理变化。现从气血阴阳辨证为主研究其发病机制。（1）燥热偏盛，阴津亏耗中医认为，消渴病的发病具有阴虚燥热的病机特点，消渴病合并痹证为消渴日久，气阴两伤。《素问·阴阳别论》：“二阳结谓之消。”又云：“二阳之病发心脾。”张仲景明确指出消渴与胃热亢盛之间的密切联系36 综述《金匮要略•消渴小便不利淋病脉证并治》中说：“趺阳脉浮而数,浮即为气，数即为消谷而大坚。”《灵枢•师传》中认为“胃中热，即消谷。”（2）气阴亏虚，瘀血阻滞各医家对消渴病痹证病因病机观点各不相同，但普遍认为气阴两虚是本候；根据中医理论中气与血的关系可知：气虚则血液运行无力，气血运行不畅则瘀滞,脉络不通；阴液亏虚不能濡养四肢,肢体失养而发为本病。综观古今所载,消渴病痹证的病机概括为本虚标实,其核心为气虚血瘀或[19][20]气阴两虚兼血瘀。中华中医药学会《糖尿病中医防治指南》(2007版)指出：“气不至则麻”,“血不荣则木”,“气血失充则痿”,认为本病是因糖尿病日久,耗伤气阴，气血亏虚，筋脉失养，气虚血行瘀滞，脉络痹阻所致，属本虚标实证。叶天士云：“病久气血推行不利，血络之中必有[21]瘀凝。”祝谌予最先倡导本病与瘀血有关，应从瘀论治。张兰教授提出：除微血管和微循环之外，神经组织在形态和功能上与中医的“络脉”很类似，同时结合其发病及临床表现具有“久、瘀、顽、杂”特点，认为其所表现的四肢末端麻木、疼痛，是典型的络病表现，应将DPN归属“络病”范畴，并提出瘀血络损是DPN的病机关键，活血化瘀通络是治疗[22][23]DPN的根本大法。施剑等也认为DPN的发病机制主要是由于气虚导致血液瘀阻而最终发病，运用了益气活血的治法并取得了较好的临床疗效。仝小林教授治疗糖尿病周围神经病变注重用益气活血、和营通络法。（3）阴阳两虚，脉络痹阻消渴病日久，气虚血无以生化，可致血虚；血虚则气无所养而衰少，日久反复，导致阴阳两虚。阳虚则温煦、推动血液无力，血行滞涩而瘀阻；久病致虚，因虚致瘀，出现血瘀、痰阻，导致消渴病变证。阴阳互根互用,阴液损伤日久及阳,阳气耗损过多则阴无以生，最终导致阴阳两虚。赵进[24]喜认为其发病机制与消渴病日久，伤阴耗气，气阴两虚，或阴损及阳,甚至阴阳俱虚，气虚血瘀，脉络痹阻，气血不能濡养四肢，阳气不能布达[25]四末，以及久病损伤肝肾，肝肾亏损，筋骨失养有关。任爱华等认为DPN的发病与脾肾两个脏腑密切相关，因脾主四肢，肾为人体阴阳之根本，脾肾两脏虚损，阳气无法达至四末，四肢末端失于温润、濡养，故出现肢体麻木不仁，肢体的疼痛不适，最终而发病。肾主元气，消渴病日久损及肾，故表现为肾虚，肾为五脏阴阳之本，肾虚继而损及其他脏腑，脏37 综述腑失常，血液运行不畅，阻滞于脉络，筋脉失养，则会出现肢体末端的麻木、疼痛、发凉等感觉异常。综上，消渴病痹证早期主要病机为热盛津亏、经脉不畅，脏腑功能可代偿。中期为气血两虚、瘀血阻络，脏腑功能失代偿。晚期主要病机为气血阴阳俱伤、脉络痹阻，脏腑功能严重受损。很多学者倾向于消渴病痹证的病因病机为气阴（血）亏虚、瘀阻脉络，故治疗以益气养血、活血化瘀、通络法。临床及实验研究均证实，以气血阴阳辨证论治符合消渴病痹证的[26][27]发病特点。杨祎等认为，本病病机是在阴虚燥热基础上，日久出现气血痹阻、脉络不通所致，以益气养阴活血化瘀法治疗DPN病患，治疗后患者症状明显改善。对DPN的治疗，是在血糖稳定达标基础上，控制血糖是防止糖尿病各并发症发生、发展的关键。其发病机制复杂，现代医学治疗DPN有较完善的循证医学证据，但治疗效果欠佳；中医辨证论治较多的是依据个人经验，可明显改善临床症状。因此中西医结合治疗即可从现代医学理论发病机制中阻断神经损害，又可结合中药方剂、针灸、药浴等治疗，减轻患者临床症状，是很好的发展方向。参考文献1中国医师协会内分泌代谢科医师分会制定.糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿）[J].中国糖尿病杂志,2009,17(8):638-6402CameronNE,CotterMA.Metabolicandvascularfactorsinthepathogenesisofdiabeticneuropathy.Diabetes,1997,46(2):S31-373JinXG,HeSQ,YanXT,etalVariantsofneuralnitricoxidesynthaseinthespinalcordofneuropathicratsandtheireffectsonnuclearfactor-kappaB(NF-kappaB)activityinPC12cells.JPain,2009,10(1):80-894deLuisDA,FernandezN,ArranzML,etalTotalhomocysteinelevelsrelationwithchroniccomplicationsofdiabetes,bodycomposition,andothercardiovascularriskfactorsinapopulationofpatientswithdiabetesmellitustype2.JDiabetesComplications,2005,19(1):42-4638 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个人简历个人简历一、一般情况姓名张茹性别女民族汉族出生日期1987年12月21日籍贯河北省石家庄二、个人经历2011年3月-2012年6月河北联合大学附属医院实习2012年9月-至今河北省中医院实习三、发表论文于《河南中医》2013年第33卷第11期发表论文《凉润通络方对糖尿病大鼠胃黏膜微血管超微结构的影响》于《河北中医》2014年第36卷第11期发表论文《中西医结合治疗糖尿病周围神经病变80例疗效观察》于《河北中医》2014年第36卷第9期发表论文《辨证论治糖尿病肾病93例疗效观察》四、获奖情况1、参与《凉润通络法治疗糖尿病胃轻瘫胃黏膜微循环超微结构研究》，荣获河北省中医药学会科技成果二等奖。2、参与《HO/CO/胆红素系统在糖尿病肾病发生中的作用及中药干预研究》，荣获河北省中医药学会科技成果三等奖。3、荣获河北医科大学一等、三等奖学金。42
