通络糖泰方对糖尿病周围神经病变大鼠血清il-水平表达影响研究

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成都中医药大学硕士学位论文附件2：声明本人承诺：硕士学位论文通络糖泰方对糖尿病周围神经病变大鼠血清IL-6水平表达影响的研究是本人在成都中医药大学攻读硕士学位期间在导师指导下独立进行研究工作所取得的成果，无抄袭及编造行为。该论文著作权及涉及的有关知识产权归成都中医药大学所有，有关该学位论文成果的开发、转让、论文发表等，均需征得导师和成都中医药大学同意。本人同意：成都中医药大学有权通过影印、复印等手段汇编学位论文予以保存，并提供查阅和借阅；有权按照规定向国家有关部门、机构送交论文及电子版，公布（或刊登）论文内容。硕士生签名：导师签名：64年月日 成都中医药大学硕士学位论文前　言　糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　　Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）是一组由于胰岛素分泌缺陷及（或）其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病[1]。目前，它已成为发达国家继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病。世界卫生组织（ＷＴＯ）将糖尿病列为三大疑难病之一，并把每年的１１月１４日定为“　世界糖尿病日”。根据世界卫生组织估计，全球目前有超过２亿糖尿病患者，到２０２５年估计将突破３亿。目前我国的糖尿病患者己达４０００万，血糖高而又未达到糖尿病程度者有６０００　多万，居世界第２位（第１位为印度，第３位为美国）。据专家估计我国的糖尿病患者还正以每年１００万的数量在增加。并且２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）的发病趋势正趋向低龄化，尤其是在发展中国家，近年发现Ｔ２ＤＭ在儿童中发病率明显升高。糖尿病已成为临床常见病、多发病，其患病率正随着人民生活水平的提高，人口老龄化，生活方式的改变而迅速增加，给社会和经济带来了沉重的负担，已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。糖尿病的主要危害主要在于其引起的并发症，特别是血管病变仍然是糖尿病患者死亡和致残的主要原因，中国已于２００３年１１月启动了《中国糖尿病防治指南》的推广工作。《中国糖尿病防治指南》[2]也明确指出：ＤＭ大血管病变的患病率较前明显增多，已经成为我国ＤＭ发病率和致死率最高、危害最大的慢性并发症。　糖尿病周围神经病变（Ｄｉａｂｅｔｉｃ　Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，　ＤＰＮ）是最常见的糖尿病慢性微血管并发症之一。近年来，随着糖尿病及其并发症基础研究的不断深入，糖尿病周围神经病变的研究也取得了较大的进展。在基础研究方面，通过神经血流量测定、神经病变超微结构和酶动力学等研究的开展，己初步认识到糖尿病周围神经病变与以下因素有关，如循环障碍、糖醇代谢异常、神经生长因子的抗体识别错误、维生素缺乏、糖化血红蛋白的沉积、高胰岛素血症、应激因素、自由基的损伤以及糖尿病患者提早衰老等。在临床方面，目前采用醛糖还原酶抑制剂（ARI）、神经生长因子（NGF）、甲钴胺、钙拮抗剂等药物对本病进行治疗均取得一定的疗效。但由于对本病病因病机尚未完全明了，因而在治疗上尚处于一种治标为主的对症治疗阶段。因此，临床疗效不理想，副作用也较大，对6 成都中医药大学硕士学位论文合并肝肾等脏器损害者多不适用[3]。所以，积极研究开发糖尿病周围神经病变的确实有效的理想药物和治疗方法，具有十分重要的必要性和迫切性。近几年，炎症因子与糖尿病的关系成为热点，认为DM是一种自然免疫和低度炎症性的疾病，2型糖尿病、糖尿病周围神经病变与炎症反应、炎症因子有关[4]。从1999年发表第一篇炎症标志物可以预测2型糖尿病以来，已经发表了许多类似的文献，使用的炎症标志物非常多，包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、核因子（KappaB）等，均证实炎症标志物的升高可以预测2型糖尿病[5]。国内外多数研究进一步研究证明血糖持续增高是导致血管内皮细胞功能障碍和促进炎症产生的物质基础，并且认为IL-6、TNF-α、CRP、KappaB等炎症因子与糖尿病慢性并发症的发生有关。IL-6来源于所有经过TNF-a和IL-1诱导的细胞和组织，IL-6既有致炎作用又有抗炎作用，它是机体炎症发生和修复炎症过程中一种重要的急性期反应介质，在炎症发生过程中，IL-6不仅激活中性粒细胞，而且还能延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬，从而加剧了炎症介质的产生，IL-6的大量释放对患者是一个危险的信号。因此我们开展了DPN与IL-6关系的动物实验研究。古代中医典籍中并无糖尿病周围神经病变（DPN）这一病名，但根据其临床表现和发病特点，本病当隶属于祖国医学“血痹”、“麻木”、“不仁”、“痹证”“痿证”等范畴。主要由糖尿病(消渴)久治不愈，正气日衰，脉络空虚，正虚邪凑，外邪乘虚入中经络，使脉阻络痹而引起。痰瘀阻络是病机关键，气阴两虚贯穿始终。中医学对本病的研究有较早的历史，在治疗上有较大优势。由于祖国医学治疗本病以辨证施治为主，从整体入手，强调同病异治、异病同治，具有疗效稳定，无明显毒副作用的特点，明显提高了本病的防治效果，因而受到世界医学界的极大关注。现已有许多有关中草药制剂治疗糖尿病周围神经病变的临床试验。田浩明等[6]有关中草药葛根素治疗糖尿病周围神经病变的系统评价，纳入10个试验共包括726例符合纳入标准的病人。与常规治疗及B族维生素相比较，葛根素能显著提高治疗的总有效率和感觉及运动神经传导速度。治疗期间未发现严重不良反应。邓舜[7]采用黄芪桂枝五物汤随症加减治疗DPN46例，配合口服降糖药，结果39例DNP症状基本消失，DNP体征基本恢复8例，明显恢7 成都中医药大学硕士学位论文复35例。导师谢春光教授在长期临床实践过程中总结前人经验，并结合糖尿病中医药治疗新进展，提出防治糖尿病周围神经病变的有效药物通络糖泰（黄连、地骨皮、玄参、白芥子、水蛭、延胡索、蚕沙、冰片等8味中药），该方曾在成都中医药大学附属医院内使用多年，有比较不错的临床疗效，突出清热养阴，化痰逐瘀的治法，具有推陈出新之功效。为了更好的发掘该方在防治糖尿病周围神经病变的方面的潜力，为临床使用通络糖泰早期预防糖尿病血管病变提供实验依据，我们在导师的悉心指导下，充分研究大量医学文献并借鉴他人相关动物试验的进展，开展了通络糖泰对糖尿病周围神经病变大鼠IL-6水平影响的动物实验研究。8 成都中医药大学硕士学位论文　实　验　研　究　1实验材料1.1实验动物清洁级SD大鼠120只，雌雄各半，体重为200±20g，鼠龄2～3月龄，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，合格证号：SCXK(川)2004-16。以上动物及实验使用条件符合国家科委技术委员会制定的《实验动物管理条例》。实验大鼠饲养于四川省人民医院医学实验动物中心（合格证号：医动字第2410311号）。室温18～22℃，空气流通，相对湿度60～80%左右，12小时光照维持，昼夜循环，实验期间，动物自由摄食、饮水，各组大鼠均喂饲普通饲料。1.2药品及试剂1、通络糖泰浸膏：由黄连、地骨皮、玄参、白芥子、水蛭、延胡索、蚕沙、冰片等药物浓缩提炼而成。具有养阴清热、豁痰化瘀、通络止痛的作用。每1ml浸膏相当于原生药10克。由成都中医药大学附属医院制剂室制备，生产批号２００７１０２７。使用时加生理盐水配制。2、四氧嘧啶：实验造模用药。由美国Sigma公司生产，批号：06780。3.盐酸二甲双胍片：圣妥公司制造。国药准字H52020955，批号：20070120，规格500mg/片。4、戊巴比妥钠：25g/瓶，浓度3%。中国上海试剂二厂生产，批号：850101。5、糖化血清蛋白（GSP）测定试剂盒：南京建成生物工程研究生一分所生产，批号：20061024，2~8℃保存。　６．白介素－６（ＩＬ－６）放射免疫分析：　南京建成生物工程研究生一分所生产，批号：20061126，2~8℃保存。　1.3主要仪器设备1、生化分析仪：日本奥林巴斯（北京）销售服务有限公司。2、8通道MEB-2200型肌电图诱发电位仪（配专用自动分析计算机）：日本光电公司。9 成都中医药大学硕士学位论文3、十二道加样枪及原装配套加样头：德国ＢＲＡＮＤ，５ｕｌ－５０ｕｌ，５０ｕｌ－３００ｕｌ。4、超低温冰箱：日本Sanyo公司。5、HTS7000plus多孔（紫光/荧光/可见光）高效分析仪：美国PE公司。6、低温高速离心机：-2~4℃，德国Ｈｅｒａｅｕｓ公司。7、EL404微量反应板自动洗板机：美国BIO-TEK，EL404。8、THZ-C型恒温振荡器（37℃；180-）：江苏医疗仪器厂。9、BN-2特种蛋白分析仪：美国地灵公司。10、电子天平（T-500型）：美国双杰兄弟集团有限公司/常州双杰测试仪器厂，设备编号：JC05911、测力得血糖仪及配套试纸：北京厚美德生物科技有限公司。2实验方法2.1动物造模SD大鼠，适应性喂养一周，禁食不禁水12小时后给予新鲜配制的2.5%四氧嘧啶生理盐水溶液，按照120mg/kg体重，腹腔隔日两次注射，5天后断尾取静脉血，测定血糖值，选择空腹血糖血糖值在16.7-25mmol/L者作为合格者，纳入本实验。2.2分组方法经造模后合格入选的６７只实验大鼠按血糖值的高低，性别不同，随机分为４组，及糖尿病模型对照组（以下简称模型组）１６只，通络糖泰高剂量组（以下简称中药高剂量组）１７只、低剂量组１７只，二甲双胍对照组（以下简称西药组）１７只　，另以体重、月龄相匹配的正常大鼠１０只作为正常对照组。　2.3给药方法正常组：实验全程灌饲生理盐水（10ml/kg．BW），每日一次，共12周，每两周称体重一次，根据体重调给液量。模型对照组：实验全程灌饲生理盐水（10ml/kg．BW），每日一次，共12周，每两周称体重一次，根据体重变化调给液量。中药高剂量组：实验全程分别予通络糖泰浸膏临床成人剂量20倍（5g/kg．BW）灌胃，每天一次，共12周，每两周称体重一次，根据体重变化调10 成都中医药大学硕士学位论文给药量。中药低剂量组：实验全程分别予通络糖泰浸膏临床成人剂量5倍（1.25g/kg．BW灌胃，每天一次，共12周，每两周称体重一次，根据体重变化调给药量二甲双胍组：实验全程予临床成人剂量5倍（50mg/kg．BW）之二甲双胍混悬液灌胃，每天一次，共12周，每两周称体重一次，根据体重调给药量。2.4观察指标及检测方法2.4.1一般指标包括观察动物的毛色、神态、摄食、饮水、尿量、体重及行为表现活动度等变化，记录各组大鼠的死亡情况。2.4.2血糖测量各组大鼠分组前尾静脉取血测定空腹血糖（FPG），在实验过程中定期检测FPG，了解血糖波动情况。给药12周后（禁食12小时），在大鼠处死前尾静脉取血，用快速血糖仪测定其血糖（均用血糖仪及配套试纸）。2.4.3采血方法各组大鼠按上述分组灌胃，饲养12周后夜间禁食12小时，在进行完神经电生理检查后，用3%的戊巴比妥钠按1ml/kg的剂量右下腹腔注射麻醉后，解剖腹主动脉取血5ml。2.4.4血清IL-6含量测定（放射免疫法）按常规采血2ml注入试管中，待凝固后分离血清，-20℃保存，测定前置室温或冷水复融，混匀，4℃3000rpm离心5min，取上清夜测定。操作步骤：首先，分别在NSB、S0管加入缓冲液200µl、100µl，在S1～S5标准管加入IL-6标准品各100µl，将上清100µl加入样品管中，在S0，S1～S5标准管、样品管加入IL-6抗体100µl，在前述各管中分别加入125IL-6100µl，充分混匀，4℃放置24小时。再向各管中加入分离试剂各500µl，充分混匀，4℃放置15min，4℃，3500rpm（离心力1500g）离心20分钟，立即吸去上清夜，?-计数仪上测定各管的放射性，?-计数仪自带的四参数数据处理模式直接给出样品浓度。11 成都中医药大学硕士学位论文2.4.5血清GSP含量测定（果糖胺法）实验介绍时，腹主动脉取血离心，放入—20℃冰箱保存备用。应用果糖胺法，采用GSP测定试剂盒测定：（1）给空白管中滴入0.1ml双蒸水，标准给空白管滴入0.1ml牛血清白蛋白液，标准管中滴入0.1mlDMF（果糖胺）标准液，浓度为2mmol/L，测定管中滴入0.1ml血清。（2）分别给空白管、标准给空白管、标准管、测定管中滴入2mlNBT液（硝基四氮唑蓝），NBT液要37℃预温。（3）将所有试管混匀，37℃水浴15分钟。（4）分别给四种试管加入0.1ml稳定剂，混匀，以530nm处，1cm光径，将空白管调零，比色。（5）根据说明书提供的公式计算。2.4.6血清TC、TG测定（酶法）用全自动生化分析仪测定。2.4.7坐骨神经电生理测定用3%戊巴比妥钠按每公斤大鼠25mg的剂量腹壁下注射，待完全麻醉后，将动物俯卧于绝缘木板上，以大头针将四肢末端固定在木板上。剖开股二头肌与半膜肌之间的皮肤，并沿两肌之间行钝性分离，暴露分离坐骨神经。感觉神经传导速度（SNCV）测定：刺激电极置于同侧同侧下肢末端（采用两根大头针作为刺激电极的正极和负极），以保护钩状电极作为记录电极，将坐骨神经钩挂并悬空，尽量使坐骨神经及其分支呈一条直线。以4mA强度、0.2ms脉宽电流刺激下肢末端，在记录电极记录顺向性感觉神经动作电位，记录通频带20Hz~2kHz，灵敏度200µv/Div，分析时间为1ms/Div，刺激率2Hz，测定感觉神经动作电位潜伏期（SL），并用圆规测定刺激点至记录点距离，以潜伏期作为神经传导时间，按照速度=距离/时间的原理，通过仪器计算感觉神经传导速度（SNCV）。运动神经传导速度（MNCV）测定则相反，以钩状电极作为刺激电极，接受电极置于同侧下肢末端，以同样方法计算出MNCV。测试时保持肌体温度在37℃左右。2.5统计学处理方法所有数据均采用SPSS13.0forWindows软件进行统计学处理，计量资料以均12 成都中医药大学硕士学位论文数±标准差（x±s）表示，同一指标用药前后比较用配对t检验，各组间样本比较用单因素方差分析（one-wayANOVA），组间比较，方差经正态分布检验，齐性检验用Homageneityofvariancetest，如果方差齐采用LSD或SNK法，方差不齐采用Tamhane,sT2方法。3结果分析3.1一般情况的观察正常组大鼠的一般状况良好，毛发洁白光泽、反应灵敏、无明显的烦躁易惊，活动敏捷，摄食、饮水正常，体重稳定增长，12周后体重增加明显，无一例死亡现象。模型组大鼠给予四氧嘧啶腹腔注射3-5天后即出现明显的多饮、多食、多尿症状。治疗期间，随着病程的延长，大鼠出现毛色枯黄、蓬松，精神萎靡，蜷缩懒动，体重降低，耳廓、尾部干枯苍白，烦躁易惊，行动迟缓，步履蹒跚，目光呆滞无神。大便时干时稀，少量大鼠出现严重的清水样稀溏便，以模型组较为明显。部分大鼠出现腹部膨隆，反应迟钝；有些大鼠出现四肢水肿，尾部皮肤干枯溃烂，尿道口红肿。各治疗组情况介于模型组和正常组之间，其中与模型组相比，多饮、多食、多尿症状有所好转，以中药高剂量组最为明显，模型组大鼠体重较其他组明显地降低。造模后成功入选的模型大鼠共67只,另设正常对照组10只。正式实验期间各组大鼠共死亡30只，其中因血糖过高死亡16只、并发感染或囊肿死亡6只、灌胃不当呛死1只、取血时麻醉过量死亡1只，原因不明的死亡6只。其中模型组死亡8只，西药组死亡8只，中药低剂量组死亡7只，中药高剂量组死亡7只，正常组大鼠无一例死亡。3.2通络糖泰方对大鼠体重水平的影响（见表1）13 成都中医药大学硕士学位论文表１　治疗前后各组大鼠体重的比较（ｇ，x±ｓ）组别N剂量治疗前治疗后4周治疗后8周治疗后12周(g/kg-．d-)正常组模型组西药组低剂量组高剂量组108910100.051.255----219．9±１８．９　215．5±２８．７　２１６．３±２８．６　２１８．４±２３．１　２１５．９±３５．６　２７４．３±１９．０　２０５．０±２９．８☆　２３６．２±２６．４☆　２３１．８±５９．９☆　２４０．１±３４．４☆▼　３１２．１±２４．６　１９１．３±３２．０☆　２４５．４±３４．６☆▼　２３６．７±５８．２☆▼　２４８．１±３１．９☆▼　３５６．１±２４．６　１７８．２±３９．３☆　２５８．１±４４．５☆▼　２４３．７±４７．９☆▼　２６２．１±４７．７☆▼▽注：与正常组比较，☆ｐ＜０．０１；与模型组比较，▼ｐ＜０．０５；与西药组及低剂量组比较，▽ｐ＞０．０５。　由表１可见：治疗前，各组大鼠体重无明显差异（ｐ＞０．０５），治疗后第４、８、１２周，正常组大鼠体重增加明显，而各治疗组大鼠体重增加较为缓慢，模型组大鼠体重较正常组显著下降（ｐ＜０．０１）；治疗８周和１２周后，各治疗组大鼠体重与模型组比较有统计学意义（ｐ＜０．０５）；各治疗组间比较无统计学意义。　提示：模型组大鼠体重下降明显。通络糖泰方高、低剂量和西药均可以改善ＤＭ大鼠体重下降的趋势。　　3.3通络糖泰方对大鼠血糖水平的影响（见表2）表2治疗前后各组大鼠空腹血糖（FPG）的比较（mmol/L，x±s）组别N剂量治疗前治疗后6周治疗后12周(g/kg-．d-)正常组模型组西药组低剂量组高剂量组1089101010（ml/kg-．d-)10（ml/kg-．d-)0.051.255５．２６±１．０３　２１．２７±２．７７▲　２０．５８±２．６１▲　２１．１１±３．８８▲　１９．８２±２．４５▲　５．１３±１．７５　２０．４０±５．８９▲　１６．２３±２．１５▲　☆１８．２８±３．８９▲　☆◆１７．２５±２．１６▲　☆◆5.48±１．３２　18.85±５．９５▲　１２．６７±２．７１▲　☆14.98±４．３２▲　☆◆１４．３１±２．７６▲△☆◆注：与正常组比较，▲ｐ＜０．０１；与模型组比较，ｐ＜０．０５；与治疗前比较，☆ｐ＜０．０１；与西药组比较，◆ｐ＞０．０５。　1410（ml/kg．d)10（ml/kg．d) 成都中医药大学硕士学位论文由表２可见：治疗前，模型组及各治疗组空腹血糖水平均较正常组显著升高，具有显著性差异（ｐ＜０．０１）；而模型组和各治疗组血糖无统计学差异（ｐ＞０．０５）。治疗后，各治疗组血糖与模型组比较，均有明显下降（ｐ＜０．０５），但与正常组比较仍有明显差异（ｐ＜０．０１）。治疗前后比较，模型组大鼠血糖无明显改变（ｐ＞０．０５），各治疗组血糖均较治疗前显著降低（ｐ＜０．０１）。治疗组间比较，西药组与高、低剂量组在６和１２周时血糖水平无统计学意义（ｐ＞０．０５）。　提示：治疗前ＤＭ动物模型是成功的。各治疗组大鼠血糖均比治疗前和模型组显著下降。通络糖泰方大、小剂量均可以降低ＤＭ大鼠血糖，在改善糖代谢方面，中药和西药无太大的差别。　　3.4通络糖泰方对大鼠血清TC、TG水平的影响（见表3）表3治疗后各组大鼠血清TC、TG水平的比较（mmol/L，x±s）组别正常组模型组西药组低剂量组高剂量组N10891010剂量(g/kg-．d-)10（ml/kg-．d-)10（ml/kg-．d-)0.051.255血清TC１．６９±０．２５◆　　２．１３±０．１２☆◇　１．７２±０．２３◆　１．８５±０．３４◆　１．７９±０．１９◆　血清TG0.38±０．０９◆　　０．８９±０．１７☆　　０．６４±０．１５☆◆　　０．７１±０．２６☆◆　　０．６５±０．２１☆◆注：与正常组比较，☆ｐ＜０．０５；与模型组比较，◆ｐ＜０．０５；各治疗组间比较，ｐ＜０．０５。　由表３可见：与正常组比较，模型组、各治疗组大鼠血清ＴＧ均升高（ｐ＜０．０５），以模型组升高最为明显，与各治疗组比较有统计学意义（ｐ＜０．０５）；各治疗组间比较无明显差异。与正常组比较，模型组大鼠血清ＴＣ升高（ｐ＜０．０５）；各治疗组ＴＣ水平与模型组相比有差异（ｐ＜０．０５），但与正常组比较无明显差异。　提示：模型组大鼠血清ＴＣ、ＴＧ水平较正常组大鼠升高；通络糖泰方高、低剂量和西药均可以降低大鼠血清ＴＣ、ＴＧ水平；通络糖泰和西药在改善脂代谢方面无明显差异。　3.5通络糖泰方对大鼠GSP的影响（见表4）15 成都中医药大学硕士学位论文表4治疗后各组大鼠血清GSP水平的比较（mmol/L，x±s）组别N剂量(g/kg-．d-)GSP正常组模型组西药组低剂量组高剂量组1089101010（ml/kg-．d-)10（ml/kg-．d-)0.051.255１．１５±０．１９　　１．５２±０．１３◇　　　１．３６±０．１７◆☆　　１．３９±０．２３◆　　　１．３１±０．１４◆★　注：与正常组比较，ｐ＜０．０１，◆ｐ＜０．０５；与模型组相比，☆ｐ＜０．０１，★ｐ＜０．０５。　由表４可见：与正常组比较，模型组大鼠血清ＧＳＰ水平有显著差异（ｐ＜０．０１），各治疗组与正常组相比也有统计学差异（ｐ＜０．０５）。与模型组比较，高剂量组和西药组均有统计学差异（ｐ＜０．０１，ｐ＜０．０５），而低剂量组则无差异。各治疗组间比较则无统计学意义（ｐ＞０．０５）。　提示：模型大鼠血清ＧＳＰ水平明显高于正常大鼠，说明造模是成功的。在降低大鼠血清ＧＳＰ方面，通络糖泰高剂量和西药均可不同程度的降低大鼠血清ＧＳＰ水平，但不能降至正常水平，而低剂量效果不明显。　3.6通络糖泰方对大鼠血清IL-６水平的影响（见表5）表5治疗后各组大鼠血清IL-６水平的比较（pg/ml，x±s）组别N剂量(g/kg-．d-)IL-６正常组模型组西药组低剂量组高剂量组1089101010（ml/kg-．d-)10（ml/kg-．d-)0.051.255　５．８８±１．２９　　　９．５４±２．６２★　　　７．１２±１．３２☆　　　８．１４±２．１９☆　　　　６．８５±２．１５▲▽　注：与正常组比较，★ｐ＜０．０１；与模型组比较，▲ｐ＜０．０１，☆ｐ＜０．０５；与西药组及低剂量组比较，ｐ＜０．０５。　由表５可见：与正常组比较，模型组大鼠血清ＩＬ－６水平明显升高（ｐ＜０．０１）。与模型组相比，高、低剂量组和西药组大鼠的血清ＩＬ－６水平均有不同程度的降16 成都中医药大学硕士学位论文低，其中以高剂量组降低最为明显（ｐ＜０．０１，ｐ＜０．０５）。治疗组间比较，高剂量组和西药组、低剂量组相比有统计学差异（ｐ＜０．０５）。　提示：ＤＰＮ大鼠血清ＩＬ－６水平显著高于正常大鼠，表明ＤＰＮ大鼠的确处于慢性炎症状态。通络糖泰高剂量和西药均可不同程度的降低大鼠血清ＩＬ－６水平，其中高剂量优于西药和低剂量。　　3.7通络糖泰方对各组大鼠坐骨神经传导速度的影响（见表6）表6治疗后各组大鼠坐骨神经传导速度的比较（m/s，x±s）组别N剂量(g/kg-．d-)SNCVSLMNCV正常组模型组西药组低剂量组高剂量组1089101010（ml/kg-．d-)10（ml/kg-．d-)0.051.255３６．５２±２．３７　２５．５１±４．２３★　３３．１６±３．８９▲　３０．３７±４．１７★☆　３４．５８±５．１４▲　０．５３±０．０９　０．７９±０．３２★　０．６９±０．１５▲　０．７５±０．０７★☆　０．６７±０．１４▲　４７．６３±３．５８　３５．７２±４．６１★　４３．２９±４．７２▲　３８．３１±４．１９★☆　４４．３２±３．８７▲　注：ＳＮＣＶ感觉神经传导速度，ＳＬ感觉神经诱发电位潜伏期，ＭＮＣＶ运动神经传导速度。与正常组比较，★ｐ＜０．０１；与模型组比较，☆ｐ＜０．０５，▲ｐ＜０．０１。　由表６可见：与正常组相比，模型组大鼠ＳＮＣＶ、ＭＮＣＶ明显减慢，ＳＬ显著延长（ｐ＜０．０１）。与模型组比较，各治疗组均能明显改善ＳＮＣＶ、ＭＮＣＶ、ＳＬ（ｐ＜０．０５），其中以高剂量组和西药组尤为明显（ｐ＜０．０１）。治疗组间比较，高、低剂量组与西药组无明显差异（ｐ＞０．０５）。　提示：模型组大鼠坐骨神经传导速度明显低于正常，说明ＤＰＮ模型是成功的。通络糖泰高、低剂量和西药均可改善ＤＰＮ大鼠的坐骨神经传导速度，但三者之间无显著差别。　4小结（１）模型组大鼠空腹血糖、糖化血清蛋白、坐骨神经传导速度均明显异于正常大鼠，说明模型是成功的，模型组大鼠处于高血糖状态和存在周围神经病变。而模型组大鼠血脂和血清ＩＬ－６明显高于正常大鼠，说明模型组大鼠存在高脂和慢性炎症现象。　17 成都中医药大学硕士学位论文（２）通络糖泰方高、低剂量均可在一定程度上改善ＤＰＮ大鼠由糖尿病引起的多饮、多食、多尿、行动迟缓、毛色枯黄蓬松，精神萎靡等症状。其中以高剂量明显。　（３）模型组大鼠体重减轻，高血糖无明显的自然缓解现象。通络糖泰方高、低剂量组和西药二甲双胍均能改善大鼠体重下降趋势，在一定程度上降低血糖和糖化血清蛋白（ＧＳＰ），减轻糖毒性，改善胰岛素抵抗状态。各治疗组效果无明显差异。　（４）通络糖泰方高、低剂量均可降低ＤＰＮ大鼠血清ＴＣ、ＴＧ、ＩＬ－６水平，但在改善脂代谢方面，通络糖泰方和西药二甲双胍无明显差别，在降低血清ＩＬ－６水平方面，高剂量组明显优于西药组，说明通络糖泰方高剂量可能通过改善慢性炎症状态，从而对ＤＰＮ起到防治作用。　（５）通络糖泰方高、低剂量组和西药组均能改善ＤＰＮ大鼠的神经传导速度，但中药和西药相比，无显著性差异。　　18 成都中医药大学硕士学位论文　讨论　１．动物模型的评价　通过对糖尿病动物模型的研究，对该病发病机制的研究提供有利的线索。目前，国内外对糖尿病动物模型的建立主要包括：特异性β细胞毒性药物（ＳＴＺ、Ａｌｌｏｘａｎ）诱导的动物模型、病毒感染诱导的动物模型、自发性糖尿病大鼠模型、胰腺部分切除动物模型和转基因动物模型[8~9]。其中特异性β细胞毒性药物诱导的动物模型因其简便，易成模而应用最为广泛。　目前尚无典型的ＤＰＮ动物模型。我们选用的是特异性β细胞毒性药物诱导的动物模型。一次性大剂量注射链脲佐菌素（ＳＴＺ）或四氧嘧啶（Ａｌｌｏｘａｎ）对一定种属的胰岛β细胞选择性的破坏，可使许多动物产生糖尿病。该动物模型能较好反应各类降糖药物及营养神经药物的作用。有人[10]试验证明糖尿病大鼠４周后坐骨神经糖醇含量发生变化。糖尿病大鼠神经传导速度（ＮＣＶ）下降多在发生高血糖后的１２周。据报道[11]，ＳＴＺ所引起的ＤＭ大鼠在造模４周后，即出现感觉神经传导速度明显减慢，潜伏期延长，波幅减小。杨竞[12]等研究表明，ＳＴＺ－ＤＭ大鼠成模后５周，即可出现坐骨神经轴突灶性萎缩变细、髓鞘脱鞘现象。张蜀平[13]等报道ＳＴＺ－ＤＭ大鼠成模后２个月神经传导速度显著减慢，有髓鞘神经纤维的数量和密度显著减少，有髓神经纤维阶段性脱健鞘、轴索变性。我们造模采用中剂量连续两次注射Ａｌｌｏｘａｎ造成ＤＭ大鼠模型。剔除血糖过高及过低者，形成稳定的ＤＭ模型。据国外资料报道，ＤＭ动物模型成模７－１０天即可出现神经血流的减少，标志着ＤＰＮ的开始，且ＤＰＮ的发生发展依赖于慢性高血糖状态，因此我们认为，高血糖模型的建立即为ＤＰＮ模型开始形成的标志。此外，根据神经电生理的结果，与正常组相比，模型组ＳＬ、ＳＣＶ、ＭＣＶ均有显著性改变，进一步印证了ＤＰＮ模型的可靠性。由于这一造模时间较长，故我们未在成模之后给予治疗，而是将治疗贯穿于造模之中，观察药物早期干预组与正常组，模型组间各组指标之间的差异，以期能同时评价药物的效果。　　19 成都中医药大学硕士学位论文２祖国医学对糖尿病及糖尿病周围神经病变（ＤＰＮ）的认识　２．１中医学对糖尿病的病名及病因病机的认识　　祖国中医学认为糖尿病属中医“消渴”范畴。亦名“消病”、“消瘅”。消渴之名最早见于《黄帝内经》，《素问・阴阳别论》就有记载：“二阳结谓之消。”　《素问・奇病论》：“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”。《灵枢・五变》篇曰“内脏皆柔弱者，善病消瘅”。《内经》中还有肺消、膈消、消中等名称的记载，《内经》以后，历代医家对本病论述颇多，对本病的临床特点多有认识。《外台秘要・消中消渴肾消》引《古今录验方》说：渴而饮水多，小便数，有脂，似麸片甜者，皆是消渴病也”，又说“每发即小便甜”，“焦枯消瘦”对消渴的临床特点作了明确的论述。备急千金要方》还论及“小便多于所饮，令人虚极短气……”《卫生宝鉴》又云“夫消渴者，……小便频数其色如浓油，上有浮膜，味甘甜如”《证治准绳・消瘅》在前人论述的基础上，对三消的临床分类作了规范，“渴而多饮为上消（经为膈消），消谷善饥为中消（经为消中），渴而便数有膏为下消（经为肾消）”。明清及其之后，对消渴的治疗原则及方药，有了更为广泛深入的研究。　　消渴多因先天禀赋不足、脾气虚弱；饮食不节、积热伤津；情志失调、郁火伤阴；外感六淫、劳逸失度、房劳伤肾或过服温燥药物等引起，其基本病机为阴津亏损，燥热偏盛，而以阴虚为本，燥热为标。两者互为因果，阴愈虚则燥热愈盛，燥热愈盛则阴愈虚。病变的脏腑主要在肺、脾、肾，尤以肾最为关键。三脏之中，虽有所偏重，单往往又相互影响。《临证指南医案・三消》邹滋九按语说：“三消一证，虽有上、中、下之分，其实不越阴亏阳亢，津涸热淫而已”。消渴病日久，则易发生两种病变：一是阴损及阳，阴阳俱虚；二是病久入络，血脉瘀滞。　２．２中医学对ＤＰＮ的病名及病因病机的认识　２．２．１　ＤＰＮ病名归属及其病因　糖尿病周围神经病变在传统医学中并无确切病名，但对其临床表现古医籍已有论述，《丹溪・心法》曰：“热伏于下，肾虚受之，腿膝枯细，骨节酸疼”。《兰室秘藏》记载：“上下齿皆麻，舌根强硬，肿疼，四肢痿弱，前阴如冰”《续名20“《 成都中医药大学硕士学位论文医类案》曰：“足膝痿弱，寸步艰难”；《普济方》载：“肾消口干，眼涩阴疹，手足烦疼”；《王旭高医案》有“手足麻木”等论述。ＤＰＮ　复杂的临床表现，可将其分属于传统医学的　“痹证”“痿证”等病证的范畴。而糖尿病周围神经病变又不同于平常所指的关节肌肉疼痛麻木肿大的痹证。一是病因不同：后者为风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹；而前者为饮食不节，劳逸失当，情志失调为病。即后者以外感为主，而前者以内伤为主。二是病性不同，后者多先寒后热，而前者多先热后寒。三是最后临床表现不同，后者多为关节肿大或畸形，屈伸不利，而前者多为四肢感觉运动缺失，皮肤温度下降，肌肉萎缩，甚至产生坏疽。糖尿病周围神经病变的终期症状为四肢肌肉萎缩，皮肤温度下降（自觉畏寒），皮肤颜色变暗，感觉减退，运动缺失，故中医学属“痿证”范畴。但糖尿病周围神经病变又不同于平常所指的肢体痿软不能随意运动的痿证。一是病性不同，后者多属五脏内伤，精血受损，阴虚火旺，一般是热证、虚证居多，虚实夹杂者也不鲜见，实证、寒证则较少；而前者初期多为实证、热证，终期多为虚实夹杂证，或以虚证寒证为主，夹杂实证热证，或以实证热证为主，夹杂虚证寒证。后者多与肺热有关，《素问・痞论篇》“五脏因肺热叶焦，发为痿痹，”前者多与胃肠燥热肝郁热有关。二是症状不同，后者先有四肢肌肉萎缩但无感觉障碍，而前者先有感觉障碍，最后才有四肢肌肉萎缩，甚至产生坏疽。综上所述，糖尿病周围神经病变属中医学“消渴痹痿证”。李杲曰：“消者，烧也，…薰蒸日久，气滞血瘀”，刘完素亦在《三消论》言：“夫消渴者多变聋盲疮痈疡之类，　皆肠胃燥热，怫郁水液不能浸润于周身故也”。因此综合古今文献，糖尿病周围神经病变的主要发病机理是消渴日久，肝肾阴津亏耗，气血亏虚，筋脉失养，进而阴损及阳而致阴阳俱虚，脏腑功能失调而产生多种病证。消渴日久，气阴两虚，气血亏虚，　阴阳俱虚，则脏腑生理功能减低。阳气虚弱，外则卫阳不固，血脉失于流畅，不能温煦肌肤；内则呼吸及腐熟蒸化水谷等功能低下，而出现畏寒肢冷，气短自汗，易感受外邪等；阴血亏耗，使脏腑、形体等失于濡养而见枯萎，使人体的视、步、握、摄等感觉和运动障碍而见手足麻木，运动无力，肌肉萎缩，易于疲劳等。疾病发展过程中，或因情志不畅，或因脏腑气虚，或因阴虚灼热，　煎熬血液而兼夹血瘀证候。　21 成都中医药大学硕士学位论文２．２．２　ＤＰＮ的中医病机特征　祖国医学认为DM主要是由于素体阴虚，饮食不节，复因情志失调，劳欲过度所致。其病机特点主要是阴虚燥热，迁延日久，阴损及阳，可导致气阴两虚及阴阳两虚，在这个病机的演变过程中，伴有瘀血、痰浊等病理产物及新的致病因素的形成，从而导致变证百出。DPN作为DM的常见并发症之一，亦是以阴虚燥热这一病机为出发点而形成的。阴虚燥热，日久气阴两伤，一方面，气虚无力推动，阴虚无水难以行舟，皆导致血行瘀滞;另一方面，气虚不能化津，津停则生痰，阴虚不能养液，液缩则痰凝，气阴两虚又可导致痰的形成，终致痰瘀互结，痹阻脉络，发为DPN。因此，DPN的形成是从阴虚燥热的基本病机出发，最终导致痰瘀痹阻脉络而成。导师总结其病机为本虚标实，阴虚燥热为本，痰瘀痹阻为标。（1）阴虚燥热是DPN的基本病机DPN作为糖尿病迁延日久而出现的一个并发症，仍属于“消渴”的范畴，其病机也必然由糖尿病基本病机进一步演化而来，故阴虚燥热仍然是DPN的基本病机之一。阴虚为本，燥热为标。病机关键在于阴虚燥热，积热伤阴，阴伤则燥热愈炽，热炽又更伤阴液，二者互为因果，耗损肺、胃、肾之阴液而致本病。病变可涉及五脏，但以肺胃肾为主，三脏之中，究其病本又当责之于肾。肺主气为水之源，敷布津液，肺燥阴虚则水乏上源，胃失濡润，肾失滋源；脾胃为后天之本，气血生化之源，燥热伤及中土，土虚失运，生化无源，不能布散津液以养周身，五脏失养灼伤肺肾之阴；肾为水脏，内藏真阴，为脏腑阴液之根本，肾阴不足，阴虚火旺，上炎肺胃，肺失滋润，旁及中土。终致肺燥、胃热、肾虚常同时存在，多饮、多食多尿相互并见。综上本证虽有在肺、胃、肾的不同，但常相互影响，其病机特别总在阴虚燥热而已。故《临证指南医案》指出：“三消一证，不越阴亏阳亢，津涸热淫而已。阴虚燥热，耗气伤津，津血同源，津亏则血虚，血虚而成瘀，愈瘀愈虚，津血不得调畅，血不荣筋，而发疼痛、不仁”。DPN作为糖尿病常见的慢性并发症之一，众多医家[14~19]对其发病机制虽有不同的认识，但均认为其与糖尿病的基本病机阴虚燥热有密切的关系，是在阴虚燥热的基础上进一步发展所致，因此可以认为阴虚燥热是糖尿病的基本病机。22 成都中医药大学硕士学位论文（2）气阴两虚是DPN发病的内在基础《灵枢・五变篇》云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅”，指出“五脏皆柔弱者”即正气亏虚加之情志等诸多因素是形成“消瘅”的原因。其中正气亏虚是发病之首要前提，正所谓“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。正气亏虚又以气阴两虚为基础，气虚则无力推动血液运行，致水谷精物质不能运化而滞留血液，无力濡养四肢肌肉，气虚则固摄失司，水谷精微亦可从尿中泄漏而出，致使阴精亏虚；阴虚则生内热，内热盛又耗气伤阴，形成恶性循环，气阴两伤又可导致气血瘀滞及阴阳两虚，终致病情迁延复杂，变证百出，甚则阴竭阳脱而致昏迷死亡。陈红霞［２０］等研究了８　０　例Ｄ　Ｐ　Ｎ　患者的临床症状和舌脉情况，认为Ｄ　Ｐ　Ｎ的主要病机是以气阴两虚本，痰浊瘀血痹阻脉络为标　；而许成群、董彦敏［２１］均认为气阴两虚是Ｄ　Ｐ　Ｎ的主要病机，贯穿于Ｄ　Ｐ　Ｎ　病程始终。　不少学者认为本病因消渴病“阴虚燥热”渐致气阴两虚所致，故以益气养阴为主治疗。周开［２２］用益气养阴活血法治疗３　３例Ｄ　Ｐ　Ｎ　患者，方用炙黄芪、太子参、北沙参、麦门冬等，与对照组２　４　例用西药维生素进行疗效比较，结果显示治疗组总有效率达９３　．９４　％　，高于对照组　（　５　４　．　１７　％　）　。封娟霞［２３］用生地、白芍、沙参、黄芪、牛膝、牡丹皮、没药等组方治疗Ｄ　Ｐ　Ｎ　５　６例，结果症状完全消失者２　８例，显著缓解者２　４　例，症状无明显改变者４　例。　(3)瘀血阻络贯穿ＤＰＮ的始终消渴病起病隐匿，病程长，久之必会导致脏腑功能失常，气血津液紊乱，阴阳失衡，这为瘀血的产生奠定了基础。阴虚亏损：阴津亏少，津伤则血少，致营血不足，脉道不能充盈，血行艰涩，停而为瘀；阴虚火旺：灼伤阴津，血液浓炼，粘滞不畅而致瘀；燥热旺盛：燥热易伤津耗气，使气血亏少，血液在脉络中运行无力，而滞于脏腑经络则为瘀血。正如周学海《读医随笔・卷三》云：“津液为火灼竭，则血行淤滞”；元代张从正《儒门事亲・三消论》有：“内有瘀血则气为血阻，不得上升，水津固，不能随气上布，是以消渴。”为此以瘀血为主对消渴及并发症进行剖析。　ＤＰＮ作为ＤＭ的一个常见慢性并发症，其病机变化必然基于糖尿病的基本病机，是在阴虚、燥热这个病机上发生和发展的，久病入血（瘀血、出血、血虚），正气亏损，最终耗气伤阴无力运血，脏腑肢体官窍失养，逐渐萎废不用；津血同源，23 成都中医药大学硕士学位论文阴血燥热，煎熬津液，津亏液少不能载血循行亦可导致瘀血。我国著名医家祝谌予教授教授［２４］率先提出ＤＭ瘀血证的辨证依据，认为瘀血证贯穿于ＤＭ患者发病的全程，所以ＤＰＮ患者大多表现有瘀血的症状。可见肢体疼痛、麻木、痛处不移，妇女月经来潮有有黑色血块，舌有瘀点、瘀斑，舌质紫暗，舌下静脉青紫或怒张等。近年来，众多学者采用外周循环观察、血液流变性和血液凝固性及分子生物学检测方法研究ＤＰＮ与血瘀证，其中开展最多的是血液流变学检测。结果证实ＤＰＮ患者均存在不同程度的血液流变学及微循环障碍［２５］。ＤＰＮ作为糖尿病的一个慢性并发症，瘀血证必贯穿其始终。周围神经病变出现的麻痛等症，即为有瘀阻络之象，故治疗可兼顾活血之药。对活血化瘀法治疗消渴病，祝谌予也强调不论临床是否见到血瘀证候，均加用活血化瘀药。这些都为中医用活血化瘀法治疗ＤＰＮ提供了有力的客观理论依据。　此外，痰瘀痹阻也是ＤＰＮ的常见病机，胡晓灵［２６］等从脾胃本虚角度出发，论述了痰瘀痹阻导致ＤＰＮ的机理。脾气虚馁，一则气血生化乏源，津液亏虚无以充养机体，致周身乏力；二则气血运行失常，阻滞气机，使敬业无以正常输布，津停为痰，血凝为瘀，痰瘀互阻，使脾胃之阳气不能布散四肢，故使四肢发凉、麻木。正如《读书随笔》月：“气虚不足以推血，则血必有瘀”。近年来亦有阴虚寒凝、肾虚血瘀［２７］、肝肾阴虚［２８］、脾胃湿热［２９］等病机学说散见于医学文献中医，为中医药辨治ＤＰＮ提供了更多的理论支持和治疗依据。　3.通络糖泰方立法及组方原理3.1立方依据导师谢春光教授通过长期大量的临床观察发现，ＤＰＮ的病机特征为本虚标实。本虚在阴津不足，常兼燥热内生；标实在痰瘀互结，胶阻经络。根据急则治其标的原则，拟定了养阴清热、豁痰化瘀、通络止痛之治法，精选黄连等八味中药，构成“通络糖泰”，用于治疗ＤＰＮ。　3.2复方组成及方义分析通络糖泰方的只要药物构成是：黄连、地骨皮、玄参、白芥子、水蛭、延胡索、蚕沙、冰片等八味药物中药组成。　方中黄连性味苦寒，归心、肝、胃、大肠经，始载于《神农本草经》：“主热24 成都中医药大学硕士学位论文气目痛，眦伤泣出，明目，肠癖腹痛下痢，妇人阴中肿痛”。具有清热燥湿，泻火解毒的功效。《珍珠囊》谓：“其用有六：泻心火，一也；去中焦湿热，二也；诸疮必用，三也；去风湿，四也；治赤眼爆发，五也；止中部见血，六也”。魏晋时的《名医别录》即有其治疗消渴的记载。而宋代《太平圣惠方》中治疗消渴病的１７７首方剂常用的１０味药，黄连就位于前三味［３０］。地骨皮，甘、淡、寒，归肺、肝、肾经。具有凉血退蒸，清降肺肾上下二焦之火的作用。《本经》曰：“主五内邪气，热中消渴，周痹”。《珍珠囊》载其：“解骨蒸肌热，消渴，风湿痹，坚筋骨，凉血”。玄参性味苦、甘、咸、寒，归肺、胃、肾经，具有清热凉血，滋阴解毒之功效，能“下水，止烦渴（《名医别录》）”，《本草纲目》载其能“滋阴降火，解斑毒，利咽喉，通小便血滞”。上三药配合，养阴清热，为治本之药。　白芥子辛温，归肺、胃经，功擅利气豁痰、温肺散寒、通络止痛。陶弘景言其“主除肾邪气，利九窍，明耳目，安中，久服温中”，推为补中祛邪之妙品。《本草经疏》曰其“能搜剔内外痰结，及胸膈寒痰，冷涎雍塞者殊晓效”。《本草纲目》称其“利气豁痰，除寒暖中，散肿止痛、治喘嗽反胃，痹木脚气，筋骨腰节诸痛”。故清代傅青主称其为“祛痰圣药”，可祛皮里膜外之痰。水蛭性味咸、苦、平，有小毒，归肝经。其功效为破血逐瘀消癥。《本经》载其“主逐恶血、瘀血、月闭、破血癥积聚．．．．．．利水道”。二药合用，共奏豁痰化瘀之功效。　延胡索，性味辛、苦、温，归肝、脾、心经，其功效为：活血行气，通络止痛。故《本草纲目》谓其“能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛”。《日华子本草》载延胡索能“除风治气，暖腰膝，破癥瘕扑损瘀血，落胎及暴腰痛”。蚕沙性甘辛温，归肝、脾、胃经，具有祛风湿止痛、和中化浊的功效。《名医别录》载其“主肠鸣，热中，消渴，风疹，瘾疹”。《本草纲目》记载“蚕性燥，燥能胜风祛湿，故蚕沙主疗风湿之病，有人病风湿用此熨法得效”。冰片，又名“龙脑香”，亦称“梅片”，辛、苦，微寒，归心、脾、肺经。功能开窍醒神，清热止痛。新修本草》曰其“主心腹邪气，风湿积聚，耳聋，明目，去目赤肤翳”，《医林纂要》记载：“冰片主散郁火，能透骨热．．．．．．性走而不守，亦能生肌止痛。”三药之中蚕沙祛风湿以止痛，蚕沙芳香辛窜，通达表里，善通络中之气分，开闭止痛，二者共同佐助延胡索以通络止痛，为治标之药。　25《 成都中医药大学硕士学位论文本方三组药物相伍，分别针对ＤＰＮ病机中的阴虚燥热、痰浊、瘀血三个方面，寒温并用，辛散温通而不伤阴，养阴清热而不伤阳，标本同治，补泻兼施，配伍精当，共奏养阴清热、豁痰化瘀、通络止痛之功效。　3.3治则和治法根据中医学“虚则补之，实则泻之”的原则，导师拟定了养阴清热、豁痰化瘀、通络止痛的治疗法则。　阴虚燥热既是糖尿病的基本病机，也是导致ＤＰＮ的基本病机。ＤＰＮ的痰瘀互结，络脉阻闭，都是糖尿病阴虚燥热病机的发展。因此治疗ＤＰＮ，养阴清热不可忽视。但是，痰瘀既生，过补阴液，虽是治本，更助痰瘀，病必不除。故治疗ＤＰＮ时，阴津之亏，既不可不补，又不可不补，只宜缓图，循序渐进，达到阴既能生，又补助邪之目的。阴液之虚，虚常自内生，更损津液。故兼以清热，也是保护阴津的途径之一。　痰之既成，治当化痰；瘀之既成，治当活血化瘀。若痰瘀互结，阻滞脉络，当化痰与祛瘀同治。在糖尿病日久发展至ＤＰＮ的过程中，二者之间没有完全清晰的界限或中间阶段，所以原则上应尽早使用豁痰化瘀的方法进行治疗。但当疾病发展到典型的ＤＰＮ阶段时，导师指出，此时病位已深入经脉，非搜剔通络药不能奏效。因此在方中加入水蛭、延胡索、冰片等豁痰化瘀、通络止痛的药物，辅以玄参等凉血清热，以防阴液受损。导师谢春光教授在临床实践过程中，发现很多ＤＰＮ患者具有起病隐匿，病程较长的特点。许多患者就诊时已经出现肢体麻木疼痛，此时，ＤＰＮ已经存在。根据对临床患者的病机、病程、体质因素等综合考虑，符合阴虚燥热、痰瘀痹阻、络脉不通的病机特点。于是提出了养阴清热、豁痰化瘀、通络止痛的治则，确立了“通络糖泰”的组方依据。方中针对病机之本采用养阴清热的黄连、玄参、地骨皮，针对痰和瘀采用白芥子、水蛭等祛痰通络之品，配以延胡索活血化瘀止痛。蚕沙配合白芥子祛风化痰，佐以冰片清热止痛，风痰瘀并治，相辅相成，使阴复、血通、痰除。纵观方药，处处顾护虚、痰、瘀三大病理要素，养阴清热以治其本，豁痰化瘀、通络止痛以治其标，经大量的临床验证，疗效明确。　3.4通络糖泰方相关单味药的现代药理研究通络糖泰方所选药物经现代药理研究证明多具有较好的降血糖、降血脂、抗26 成都中医药大学硕士学位论文凝、抗炎、抗氧化、扩张血管等作用，体现了对糖尿病及其周围神经病变良好的治疗作用。　黄连：近年来，对黄连的研究报道较多。黄连属毛茛科多年生草本植物，药用其干燥根茎。主要有效成分为多种生物碱。动物实验和临床研究证明黄连含多种异喹啉类生物碱。主要为小蘖碱（黄连素）、甲基黄连碱等，其中黄连素约占５％￣８％，还含有酚性化合物、多种无机元素等。具有抗菌、抗病毒、抗心律失常、降血糖、降压、利胆、抗利尿、抗癌、松弛血管平滑肌和局部麻痹等药理作用，对于改善糖尿病及其并发症的各种症状具有明显效果。火焱等［３１］观察了３８例非糖尿病者和５６例糖尿病患者应用黄连素（０．　８ｇ／次，３次／ｄ）３天后，血糖和胰岛β细胞功能的变化。结果显示，２型糖尿病患者使用黄连素后血糖较前各时点对应值相比有显著下降（Ｐ＜０．０１），但胰岛素及Ｃ肽无显著增加。１型糖尿病患者与非糖尿病患者使用黄连素后血糖无下降，胰岛素和Ｃ肽各时点对应值均无明显变化，提示黄连素在体内有一定数量的胰岛素的情况下发挥降血糖作用，推测黄连素降糖作用的机制可能是在胰岛素和胰岛素受体之间发挥纽带作用，是使原本亲合力下降导致胰岛素降糖作用降低这一障碍得到改善的结果，也有可能是改善了受体后某个环节而使血糖下降；黄连素不能使非糖尿病者血糖下降，这一点与目前使用的磺脲类和双胍类降糖药不同，故推测它可能是改善了胰岛β细胞感知血糖系统，使高血糖得到改善而遇血糖正常时又不引起低血糖。有研究［３２］发现黄连素通过保护胰岛β细胞，增强胰岛素受体敏感性、拮抗胰高血糖素等途径改善糖代谢。而体外实验［３３］证实：小檗碱对蛋白非酶糖基化反应中的限速酶－醛糖还原酶的活性具有抑制作用；此外，小檗碱还具有降低血糖、改善糖尿病并发症等作用。抗炎方面，研究表明小蘖碱具有一定的免疫抑制作用，其机制是通过抑制ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－２等细胞因子的产生和分泌，从而抑制免疫反应，减轻炎症损伤［３４］。在脂质代谢方面，发现黄连中的小蘖碱有助于改善糖尿病大鼠模型或病人的脂质代谢紊乱，降低血清胆固醇、甘油三酯的含量［３５］。　综上所述，黄连及其所含生物碱降血糖作用的主要机理是降低体内血糖水平，改善脂代谢，促进胰岛细胞再生与功能修复，抑制肝糖异生，增强胰岛素敏感性和抑制醛糖还原酶等。　地骨皮：高大威等［３６］通过对地骨皮的降糖效果研究和成分分析，结果显示：27 成都中医药大学硕士学位论文地骨皮水煎剂高低剂量组对四氧嘧啶所致糖尿病小鼠血糖均有明显降低作用，且随时间延长其作用更显著。因此认为地骨皮具有降血糖、降血脂和改善体重的作用，可用于对糖尿病的治疗。方志伟等［３７］研究也表明：地骨皮对四氧嘧啶所致糖尿病大鼠有显著的降糖作用，且有一定量效关系及时间依赖性，可提高四氧嘧啶大鼠血中胰岛素含量，提高正常及糖尿病大鼠肝糖元含量，表明地骨皮具有改善胰岛功能，促进胰岛病变恢复及促进糖元合成等作用。地骨皮水煎剂可抑制体内氧自由基的产生，增强抗氧化能例，加速自由基的清除，对四氧嘧啶导致的胰岛损伤有保护或修复作用，从而恢复胰岛β细胞的功能，增加胰岛素的分泌，达到降低血糖的作用［３８］。还有研究表明地骨皮水煎剂能降低小鼠血糖、肾上腺素性高血糖、四氧嘧啶致实验性糖尿病小鼠的血糖［３９］。　玄参：玄参中含有环烯醚萜、苯丙素苷、有机酸、甾醇和甾醇苷化合物、糖和糖醛化合物、脂肪酸等有效成分。其中前两种具有显著的抗炎活性。曾华武等［４０］研究表明，环烯醚萜类和苯丙素苷类均可浓度依赖性地抑制前列腺素Ｅ２、血栓烷Ｂ２和ＴＮＦ－α等炎症相关因子的释放，而起到抗炎作用。Ｇｉｎｅｒ等［４１］观察到，玄参提取物具有皮质激素类效应，可减少炎症动物肿胀，并且可以抑制迟发型超敏反应，减少炎症损伤和细胞间浸润。倪正等［４２］研究发现玄参醚、醇、水提取物有显著抑制血小板聚集性、降低ＰＡ　Ｉ－１的作用，说明玄参醚、醇、水提取物有抗血小板聚集、增强纤维蛋白溶解活性作用。另外，许多实验还证明玄参属植物的提取物具有抗高尿酸血症和抗氧化活性的作用［４３］。　延胡索：延胡索的块茎中可分离出延胡索甲素、延胡索乙素、延胡索丙素、延胡索丑素等多种生物碱。延胡索有较强的镇痛作用，其效价为阿片的１／１０，其中乙素和丑素较强，甲素次之，丙素亦有明显的镇痛作用。醇提取物，特别是去氢延胡索甲素，有明显的扩张冠状血管，增加冠脉血流的作用。此外，一些研究表明延胡索还具有镇静催眠、抑制胃酸和胃液分泌、保肝和减轻缺血再灌注脑组织损伤的作用［４４］。　白芥子：白芥子为十字花科一年生或越年生草本植物白芥的种子，含有α－谷甾醇、白芥子苷、不饱和脂肪酸等多种成分，这些物质具有降低毛细血管通透性、抑制纤维组织增生、降低血清酸性磷酸酶活性、抑制５α－还原酶活性等多种作用，表现出多成分、多层次、多途径、多靶点的抗炎效应［４５］。而更多的研究28 成都中医药大学硕士学位论文表明，白芥子镇咳、平喘、祛痰作用很强，镇咳、平喘的有效成分极性较小，为脂溶性成分；而祛痰有效成分极性很大，为水溶性成分。但是，到目前为止对白芥子有效成分的研究并不深入，尚未见到相关深入的报道。　水蛭：水蛭中的水蛭素具有抗凝、溶栓、降纤、抗血小板凝集、调节血脂，改善循环及保护细胞等多重作用。可直接与凝血酶结合，阻止凝血酶催化，从而起到抗凝作用，增加血液供应，改善微循环，防治缺血，从而有效地改善糖尿病患者的神经缺血、缺氧状况［４６］。谢艳华等［４７］研究证实，水蛭对以血浆蛋白渗出、肿胀度为指标的急性炎症模型和对以肉芽组织增生为特征的慢性炎症模型的早期及后期病理改变均有抑制作用，并且存在一定的量效关系，说明水蛭对急慢性炎症均有抑制作用。另外，还有一些研究证实水蛭除了以上作用，还具有降血脂、抗肿瘤、抗肝纤维化、改善肾功能和脑保护作用等［４８］。　蚕沙：蚕沙为蚕蛾科昆虫家蚕蛾幼虫的干燥粪便，含有大量维生素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及蛋白质、叶绿素、胡萝卜素、低甲氧基果胶等。崔锡强等［４９］的研究证实蚕沙提取物经药理室筛选，表明具有较强抑制α－葡萄糖苷酶活性。用犬或大鼠十二指肠的α－葡萄糖苷酶，　测定不同浓度的蚕沙提取物对蔗糖酶和麦芽糖酶活性的抑制作用。陈智毅等［５０］对蚕沙进行分析测定表明，蚕沙具有与桑叶一样的降血糖、降血脂的效果。此外，更多的实验研究表明，蚕沙提取物具有很多药用价值。例如：蚕沙中的叶绿素及其衍生物具有促进创伤愈合、抗溃疡、抗肿瘤、抗微生物、抗补体、抗诱变防癌、保肝及抗贫血等多方面的生物活性；果胶具有良好的降血脂、降胆固醇、防治动脉硬化和抑菌的作用，可促进人体氮的代谢，治疗肠道失常、胃炎和胃溃疡、止血，作为重金属中毒的解毒剂和排毒剂、预防剂，并可作为治疗糖尿病用药和作为杀灭革兰氏阴性细菌的特效药；β－胡萝卜素在医学上常用来治疗缺乏维生素Ａ　所引起的各种疾病，还能抗衰老，增强人体特异、非特异免疫功能，　有效抑制膜、皮肤和腺体的肿瘤生长，　阻止恶性肿瘤的转移。　冰片：古称龙脑香，　可分为天然冰片与合成冰片两大类。天然冰片主要为右旋龙脑，是冰片中的正品。合成冰片则是经化学方法合成而得，除含有龙脑外，还含有大量异龙脑。异龙脑是龙脑的差向异构体，天然冰片与合成冰片的差异是两个异构体的比例不同。传统中医喜用龙脑，但由于龙脑香的来源有限，目前的中成药多使用合成冰片替代天然冰片。冰片在临床上的应用极为广泛，仅２０００　版29 成都中医药大学硕士学位论文《中国药典》收录的含有冰片的成药就有苏合香丸、复方丹参滴丸等２０余种。冰片局部应用对感觉神经有轻微刺激，有一定的止痛及温和的防腐作用。大量的研究［５１］表明，冰片能迅速通过血脑屏障，提高其他药物在脑中及血清中的血药浓度；并且还有透皮，透角膜屏障，促进冠状窦血流量回升、减慢心率和降低心肌耗氧量、体外抗菌等作用。动物实验［５２］发现，一定浓度的冰片（０．１２％）　能显著促进胰岛素透ＳＤ大鼠口腔粘膜的吸收（Ｐ＜０．０５），因冰片水难溶性，剂量依赖性不很明显。侯桂芝等［５３］通过动物实验提示：冰片能较好地抑制烧伤后创面的肿胀，通过组织吸收后发挥抗炎、镇痛、抑菌的作用。　综上可以看出，通络糖泰复方不仅严格遵循了中医方剂学的配伍规律，而且有充分的现代药理研究基础。但是，单味药的药理作用并不等同于中药复方的效果，中药复方之间复杂的相互制约、相互影响所表现出的临床疗效至今仍无法被完全认识清楚。总之，中医药对２型糖尿病及其并发症的作用机理和途径具有多层次、多靶点的特点，这也是中医药的优势之一。　4.对照药物的选择在本试验中，我们选择了二甲双胍作为阳性对照药物。二甲双胍为治疗２型糖尿病的双胍类口服降糖药，自从应用临床４０年来，已经证明能有效的降低血糖，改善胰岛素抵抗，对血脂、血压、肥胖、血小板、纤溶系统的有益作用进一步得以肯定。这对２型糖尿病是非常重要的，特别是后者尤为重要。英国前瞻性糖尿病研究（ＵＫＰＤＳ）中对新诊断的超重２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者用二甲双胍强化治疗组与饮食控制对照组相比较，中位数ＨｂＡ１ｃ分别为７．４％及８．０％，所有糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、所有原因死亡的危险度分别下降了３２％、４２％、３６％。二甲双胍组与磺脲类药物、胰岛素强化治疗组的超重者相比较，虽然血糖控制程度相似，但二甲双胍强化治疗组在降低所有糖尿病相关终点、所有原因死亡和中风发生率方面效果更为显著，提示二甲双胍除了有良好的抗高血糖效果，可减少糖尿病微血管并发症、降低相关死亡率外，还有降低大血管病变危险性的作用［５４］。它的作用机制可分为大致可分为以下５种，对糖代谢的影响、改善胰岛素抵抗、对脂肪代谢的影响、对血管的保护机制及在多囊卵巢的治疗作用。二甲双胍可以作用在肝脏、骨骼肌，改善胰岛素的抵抗，尽管在人体中没有发现二甲双胍能改善胰岛素分泌，但有很多研究发现二甲双胍能改善胰岛素耐量，在应用二甲双胍30 成都中医药大学硕士学位论文后发现胰岛素没有增加，或者更低，也就是在相同的血糖水平下，所要求的胰岛素水平较低，改善了外周对胰岛素抵抗的作用。研究表明［５５］，二甲双胍对于平滑肌的增殖有明显的抑制作用，还能通过预防高胰岛素血症和抑制平滑肌的增殖来改善内皮细胞的功能。在血管保护方面：二甲双胍可以增加小动脉的血管收缩性、灌注性以及血管扩张性。它治疗２型糖尿病可降低高糖水平和ＰＡＩ－１水平，改善胰岛素抵抗和血小板的聚集性，减少纤维蛋白原的水平，减少血液粘滞度，调节血脂，减轻体重或使体重没有明显增加，改善纤溶系统，起到预防糖尿病血管病变的作用。　5.IL-６与糖尿病及其ＤＰＮ的关系　５．１IL-６的生物学特性　白细胞介素－６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６，ＩＬ－６）是一种具有多重免疫调节功能的细胞因子，有增强免疫的功能。现已确认的促炎细胞因子主要有ＩＬ－６、白介素－１β（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｌβ，ＩＬ－１β）和ＴＮＦ－ａ等，ＩＬ－６、白介素－８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－８，ＩＬ－８）、ＴＮＦ－ａ等细胞因子作为重要的炎症介质参与机体的炎症反应［５６￣　５８］　生理状态下，人体液中ＩＬ－６和ＴＮＦ－ａ水平较低，但在病理状态下，ＩＬ－６和ＴＮＦ－ａ分泌量增加以及引起的各种炎症因子的瀑布式释放可导致炎症反应　，引起组织细胞损伤，这一观点已得到广泛认同，近年来还掀起了抗炎症细胞因子和炎症介质治疗的热潮［５９］。ＩＬ－６广泛表达于活化的Ｂ细胞、静止Ｔ细胞、自然杀伤细胞、骨髓瘤细胞、肝细胞、髓样白血病细胞等表面。ＩＬ－６Ｒ由配体结合链（６０×１０３）和信号传递　链（ｇｐ１３０）组成　，后者无配体结合能力，但参与组成ＩＬ－６高亲和力结合位点，并且也是白血病抑制因子受体（Ｌｅｕｋａｅｍｉ－ａ—ｉｎｈｉｂｉ－ｔｏｒｙ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＩＦＲ）、制瘤素受体　（Ｏｎｃｏｓｔａｔｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＯＳＭＲ）等的共用信号转导链。与其他Ｓ肌酸激酶受体（ＳＣＫＲ）不同，Ｓ白介素—６受体（ＳＩＬ＿６Ｒ）能与　ＩＬ－６形成复合物，进一步结合ｇｐｌ３０，发挥ＩＬ－６的生物学作用，故ＳＩＬ－　６并非膜受体拮抗剂，而是膜受体激动剂。ＩＬ－６作为一种多由２１３个氨基酸组成［６０］，其可由　ＴＮＦ诱导产生并可增强ＴＮＦ的有害作用，它具有诱导Ｔ、Ｂ淋巴细胞分化，刺激肝细胞合成急性期反应蛋白，催化和放大了炎性反应和毒性作用，造成了组织细胞的损害。有研究表明，ＩＬ－６的血浓度与患者感染的严重程度以及炎症反应的程度呈正相关，可作为判断病情严重程度的灵敏指标［６１］。ＩＬ－６在正常情况下调节免疫应答。31 成都中医药大学硕士学位论文许多研究表明，ＩＬ－６是某些自身免疫性疾病中的关键炎症因子，与许多疾病的发生与转归密切相关［６２￣６３］。ＩＬ－６不能刺激相应细胞分泌其它细胞因子，在生理浓度下对免疫细胞的自分泌作用亦比较弱，提示其主要免疫学功能是加强其它细胞因子的效果，而在病理状态下，其浓度的升高可引起免疫性的病理损伤［６４］。ＩＬ－６是敏感反映机体炎症和组织损伤严重程度的重要指标［６５］。ＩＬ－６是一种在损伤后协调系统性宿主防御反应中起重要作用的细胞因子　，多在细胞受到ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６刺激后产生　，本身对细胞无直接损害作用，能促进中性粒细胞的活化、聚集，与多种疾病的病理生理过程紧密相关　，血清中ＩＬ－６水平可反应组织损伤程度［６６］。　5.2IL-6与糖尿病的关系糖尿病的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。ＩＬ－６、ＴＮＦ－α来源于巨噬细胞　、脂肪细胞或内皮细胞。　胰岛素抵抗以及胰岛素分泌不足引起的高血糖均可促进胰岛细胞分泌大量的ＩＬ－６、ＴＮＦ—ａ，进而促进　Ｂ淋巴细胞分化和Ｔ淋巴细胞过度激活。与其他细胞因子和效应细胞产生的细胞毒作用结合　，可以引起胰岛β细胞死亡，加重胰岛素抵抗［６７￣　６８］。李旭光［６９］等研究表明２型ＤＭ及２型糖尿病伴大血管并发症患者　ＩＬ－６、ＴＮＦ－α水平与正常对照组比较均显著升高（Ｐ＜０．０１），支持上述观点。　5.3慢性炎症反应导致DPN的机制炎症是机体消除损害因素，对局部组织损伤进行修复的过程。由非特异性和特异性免疫介导。由炎症细胞分泌的炎症因子和肝脏产生的急性反应物质常统称为炎症标志物或者炎症因子。目前通常所说的炎症因子包括：①炎症免疫反应细胞，如白细胞；②急性期反应蛋白，如Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）；③细胞因子，如肿瘤坏死因子（ＴＮＦ－α）、白介素系列；④凝血因子，如纤溶酶原激活物抑制因子－１（ＰＡＩ－１）；⑤脂肪因子，如脂联素、抵抗素；⑥其他，如唾液酸、血清类粘蛋白、淀粉样物质、γ－球蛋白、内皮黏附分子等。由此可见，广义的炎症因子囊括了与代谢综合征有关的各种细胞、细胞因子和蛋白质成分，同时也体现出免疫与脂肪内分泌、凝血纤溶系统的相互作用。　ＤＰＮ多由２型糖尿病逐渐发展而来，因此具有共同的病理生理基础：胰岛素抵抗（ＩＲ）和胰岛β细胞功能减退。近年来，随着炎症学说的兴起和研究的增多，32 成都中医药大学硕士学位论文越来越多的学者趋向认同２型糖尿病是一种自然免疫和慢性炎症性疾病。慢性炎症反应可通过多种途径导致微血管损伤，进而导致神经病变：１）炎症反应可促进糖尿病患者糖基化及脂化终产物修饰血管壁蛋白，引起管壁增厚，弹性下降，促进动脉硬化发生发展［７０］。同时在炎症源性细胞因子如ＩＬ－６、ＴＮＦ－α等长期刺激下，临近动脉平滑肌细胞常有增殖表现，细胞外基质增加，许多组织的基底膜增厚，如视网膜毛细血管、神经供血血管、肾小球系膜基质扩张增厚，最终导致相关组织受损。炎症反应还可引起神经髓鞘蛋白糖基化，巨噬细胞可特异性识别、吞噬糖化髓鞘蛋白，引起神经髓鞘脱失。同时ＴＮＦ－α与糖基化终末产物和氧自由基互相关联，还可刺激雪旺细胞增殖，也促进了ＤＰＮ的发展。（２）炎症反应可引发机体的氧化应激，使低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ）氧化为氧化低密度脂蛋白（ＯＸＬＤＬ），ＯＸＬＤＬ在血管病变中起着重要作用，其中被氧化修饰的脂类可诱导巨噬细胞和血管壁细胞表达黏附分子，产生趋化因子、炎症前体细胞因子和其他炎症介质。巨噬细胞化学趋化蛋白－１在组织中增加，它募集单核－巨噬细胞在肾组织中浸润，促进白细胞合成、释放超氧化物和蛋白水解酶，引起组织损伤［７１］。３）炎症反应与血栓有关，Ｄｅｖａｒａｊ等［７２］报道，ＣＲＰ可直接参与血栓形成，ＣＲＰ促进动脉内细胞产生较高水平的ＰＡＩ－１，在高血糖状态下，ＣＲＰ对于ＰＡＩ－１的刺激作用更加明显，导致高凝、血小板聚集性和纤溶减低。ＴＮＦ－α也可刺激血管上皮细胞产生ＰＡＩ－１，促进凝血，导致神经微血管的血流减慢，神经内膜缺氧，进而神经结构和功能发生改变。　6通络糖泰方对ＤＰＮ早期防治作用机理的探讨６．１改善高血糖状态　动物实验发现，只有当血糖浓度达到一定水平（ＨｂＡ１ｃ＞７．５％）时，动脉出现内皮细胞依赖性舒张功能（ＥＤＶＤ）和内皮细胞非依赖性舒张功能（ＥＩＤＶＤ）降低［７３］。更有甚者，糖尿病血管的ＥＤＶＤ和ＥＩＤＶＤ在糖耐量低减期间已经受到损害并与血糖水平显著相关［７４］。美国的糖尿病控制与并发症实验（ＤＣＣＴ）研究表明，如果通过强化治疗将ＨｂＡ１ｃ控制在７．１８％以下，可显著降低微血管病变的发病率或延缓其发展进程［７５］。高血糖容易引发血管病变可能是因为血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞和肾小球系膜细胞对葡萄糖的摄取不受胰岛素的调控，导致细胞内33（（ 成都中医药大学硕士学位论文血糖水平升高，从而造成细胞的病理性改变［７６］。高血糖引起血管病变的机制尚不清楚，目前有多种学说，如多元醇途径学说、非酶糖化学说、氧化应激学说等，均认为高血糖引起某种代谢途径发生变化，使细胞结构和功能发生改变，导致血管病变［７７］。本实验发现，通络糖泰复方可以早期控制糖尿病大鼠的血糖，随着时间推移，降糖效果更加明显，但均未达到正常水平。表明该药可以改善高糖状态，在始动环节上控制糖尿病周围神经病变的发生发展。　６．２降低ＤＰＮ大鼠血脂水平　　　　　糖尿病患者的高血糖与高血脂并不是互相独立的。有报道［７８］，通过２３５例糖尿病临床资料分析发现，血脂与血脂蛋白异常率较高，占８０％，其中以甘油三脂为显，占７２．４％，并发症以神经系统病变为多，占　８１．２０％，周围神经病变占５２．７７％。糖尿病由于糖代谢紊乱，引起酶系统、山梨醇、血脂等一系列代谢紊乱，特别是胆固醇及游离脂肪酸等导致慢性神经病变。可见，改善血脂代谢异常可以在一定程度上减轻ＤＰＮ的发病进程。　　　　　糖尿病患者由于糖代谢紊乱，机体能量缺乏，脂肪组织中脂肪分解加速，使　血浆中甘油三脂含量、低密度脂蛋白胆固醇升高。由于胰岛素不足，脂肪组织摄　取葡萄糖及从血浆移除甘油减少，脂肪合成减少，脂蛋白酶活性低下，使血游离　脂肪酸和甘油三酯升高，致脂质代谢紊乱，进而形成ＬＤＬ－Ｃ水平升高，ＨＤＬ－Ｃ　水平降低。过高的胰岛素可刺激肝脏生成过多的极低密度脂蛋白，使甘油三醋合　成增多，造成内源性高甘油三酷血症；高胰岛素血症还可提高合成胆固醇限速酶　ＨＭＧ－ＣＯＡ还原酶活性，刺激胆固醇的合成，使血浆胆固醇增加。总之，由于胰　岛素相对或绝对缺乏，可能导致神经组织的脂代谢异常，早期可使逆行传导减慢，　随后可形成永久性病理变化。因此，糖尿病应早期严格控制脂代谢的异常。　　　　　本实验观察了通络糖泰方对糖尿病大鼠血脂的影响，结果表明，通络糖泰方能有效降低实验动物ＴＣ，　ＴＧ的升高（Ｐ　＜　０．０１）。说明通络糖泰方有较好的改善血脂的作用，从而改善神经组织的脂代谢，使逆行传导恢复，进一步达到改善神经肌电生理的作用。　通过实验我们发现，ＤＰＮ大鼠血清ＴＧ和ＴＣ水平明显升高。通络糖泰方高低剂量组可以降低ＤＰＮ大鼠血清ＴＧ和ＴＣ水平，并且通络糖泰高剂量组和西药组无明显差异。因此，通络糖泰方可能是通过调节糖尿病大鼠体内糖和脂代谢的紊乱34 成都中医药大学硕士学位论文过程，从而防治ＤＰＮ的发展。　6.3通络糖泰方对血清IL-6、GSP水平的影响ＩＬ－６来源于所有经过ＴＮＦ－α和ＩＬ－１诱导的细胞和组织，ＩＬ－６既有致炎作用又有抗炎作用，它是机体炎症发生和修复炎症过程中一种重要的急性期反应介质，在炎症发生过程中，ＩＬ－６不仅激活中性粒细胞，而且还能延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬，从而加剧了炎症介质的产生，ＩＬ－６的大量释放对患者是一个危险的信号。因此，ＩＬ－６作为敏感的炎症标志物，在慢性炎症的研究中被广泛应用。　本实验的结果显示，通络糖泰方可以显著降低血清ＩＬ－６含量。模型组大鼠血清ＩＬ－６较正常组大鼠显著升高（ｐ＜０．０１），表明ＤＰＮ大鼠的确处于慢性炎症状态。而与模型组比较，中药高、低剂量组的ＩＬ－６水平均有不同程度的降低，有统计学差异（ｐ＜０．０５），其中以高剂量组降低最为明显（ｐ＜０．０１）。表明成人剂量通络糖泰方无论剂量高低，虽然皆可降低模型大鼠ＩＬ－６水平，但仍未达正常。与西药组比较，中药高剂量组降低ＩＬ－６水平的作用更明显，有统计学意义（ｐ＜０．０５）。　由此我们可以看出，通络糖泰方可降低ＩＬ－６含量，其中尤以高剂量作用更为明显，具有一定的抗氧化、抗炎作用，但该药究竟通过何种途径影响了模型大鼠ＩＬ－６的表达，需要在今后进一步探讨和研究。　ＧＳＰ（糖化血清蛋白）是血浆蛋白质与葡萄糖分子经非酶糖基化过程形成的酮胺，故又称之为果糖胺。由于血浆中白蛋白占７０％左右，其半衰期为１７￣１９天，故可反映２￣３周内血糖的平均水平。血糖浓度由于受各种生理因素的影响，波动较大，只能反映患者当时的血糖水平，而ＧＳＰ则相对稳定，不受临时血糖波动的干扰。本实验选择ＧＳＰ作为间接的血糖指标，正好在实验周期内，能较好的反应实验期间血糖的变化水平。本实验显示通络糖泰高剂量能降低糖尿病大鼠的ＧＳＰ水平，而低剂量效果不明显。但是通络糖泰复方的降糖作用有限，仍不能将降至正常范围，说明通络糖泰方防治ＤＰＮ的主要途径不只是单纯通过降血糖来完成的。　综上所述，通络糖泰方能显著地改善ＤＰＮ大鼠高血糖状态、降低血脂水平、降低血清ＩＬ－６、ＧＳＰ水平，具有抗慢性炎症的作用，并且在改善神经肌电生理，35 成都中医药大学硕士学位论文提高神经传导速度方面也有一定的作用。这充分说明通络糖泰方能够从以上多方面、多途径、多环节、多靶点地对糖尿病周围神经病变起到防治作用。我们应该利用中医药的这种优势，在以后的科研和临床中对其进行更深入细致的探讨和研究，使之发挥更大的作用，为人类健康造福。　6.4通络糖泰方对坐骨神经传导速度的影响　坐骨神经传导速度减慢是糖尿病出现神经病变的一个敏感指标，也是研究实验性ＤＰＮ最常用的一个指标。现代医学研究表明神经传导速度减慢与糖尿病引起的神经纤维、神经纤维髓鞘及郎飞氏结功能和结构损伤有关。周围神经纤维的髓鞘是由雪旺氏细胞组成，雪旺氏细胞具有维持神经正常功能的角色。在ＤＰＮ时，缺氧、高血糖和氧自由基损伤的增加都可直接或间接导致雪旺氏细胞功能障碍，使雪旺氏细胞很多功能都发生缺陷。形态学上的郎飞氏结肿胀的发生与继发于钠离子通道失活增多的轴索内Ｎａ＋浓度增加和Ｎａ＋，Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性降低有关。而当高血糖状态、多元醇通路增强状态被改善以后，这些结构和代谢异常也可被迅速逆转。　本试验中，１２周内模型组大鼠神经传导速度明显减慢，而中药高低剂量组和西药组均可明显提高ＤＰＮ大鼠的ＭＮＣＶ和ＳＮＣＶ。因此提示通络糖泰方对糖尿病大鼠周围神经功能有明显的改善作用。其中医机理可能是养阴清热、豁痰化瘀、通络止痛法联合运用而达气阴得充、中焦得助、消渴得除、痰浊邪毒得祛，经脉得养而通畅，从而使受损的神经得以津血的濡养而功能恢复，神经传导速度加快，且通络糖泰方中多种中药均有降糖、降脂和改善多元醇通路状态的作用，从而机体的代谢和微循环得以改善，传导速度提高。　　　36 成都中医药大学硕士学位论文结论　　　　　通络糖泰浸膏是在中医基本理论指导下，结合现代医学研究成果及导师的临床经验而组方。在此基础上进行动物试验研究，显示其防治糖尿病大鼠周围神经病变及对ＩＬ－６因子的降低有一定疗效。　　　　　本实验结果已证明，通络糖泰具有良好的降低ＤＰＮ大鼠高血糖的作用，因此，我们认为通络糖泰防治ＤＰＮ的一个主要作用方面就在于它对高血糖这一始动环节的有效控制。　其次，本试验研究表明糖尿病周围神经病变与ＩＬ－６存在相关性。通络糖泰方对ＤＰＮ大鼠血清ＩＬ－６水平有一定的降低作用，其作用机理可能是降低空腹血糖，在一定程度上改善了胰岛素抵抗，减轻慢性炎症的发展，从而发挥其活血化瘀及减缓ＤＰＮ进展等作用。　37 成都中医药大学硕士学位论文问题与展望　　由于受实验条件、时间及研究者本人水平的限制，该实验还存在许多不足之处，需要在许多方面努力提高，以达到更好的预期效果，目前研究主要存在以下问题：１、糖尿病周围神经病变的发病机制还并不完全清楚，中药复方中药物相互影响的作用机理还没有得到阐明。２、目前研究大多只局限在动物实验方面，缺少临床大样本、多中心的观察，不能完全揭示中药复方的作用本质。３、动物模型方面，可以考虑选用成模率高，成模后相对更稳定的链脲佐菌素（ＳＴＺ）；观察时限可以适当延长，更好的观察和掌握通络糖泰方的远期疗效和时效关系。４、中医对该病的治疗尚无统一的诊断、疗效及剂型等标准，复方的重复性较差。５、从实验结果中看出，中药复方对IL-6水平具有一定程度的改善作用，具体机理还有待进一步研究。６、本实验在指标设计上，应对组织的形态学有一定的考虑，缺乏病理基础的说明，较为遗憾。７、影响糖尿病周围神经病变的因素很多，除了炎症因子、血管学说等以外，还有免疫调节因素、代谢异常因素，可进一步开展通络糖泰方对诸因素的影响，并阐述其作用机理。　　　38 成都中医药大学硕士学位论文致谢在硕士阶段的三年学习过程中，以及本实验的和论文的选题、实施及完成都是在指导老师谢春光教授的悉心指导和关心下完成的。导师博大精深的学识，严谨的治学态度、谆谆育人的精神给我深深的影响，使我终身受益。引领我克服学习和实验中的各种困难，激励我不断前进！在此，谨向老师致以最崇高的敬意。　　　　　同时，在三年的学习和本实验过程中，得到了王明选师兄、董萍、钟家芳师姐以及王凡雅、林莉、陈滟等同学的热情支持和帮助，在此表示衷心的感谢！并且在此感谢辛勤养育我的父母，没有他们就没有我今天的成绩，遥祝我的家人身体健康，万事如意。　　39 成都中医药大学硕士学位论文　参　　考　　文　　献　　1.许曼音.糖尿病学.第一版.上海：上海科学技术出版社，2003；122.卫生部疾病控制司，中华医学会糖尿病分会，《中国糖尿病防治指南》(试行本).(节选)[J].中国慢性病预防与控制，2004，12（6）：283—2853.韦秀英.糖尿病神经病变的药物治疗现状.医师进修杂志,2000,23(5):544.BarzilayJI,AbrahamL,HeckbertSR,etal.TherelationofmarkersofinflammationtothedevelopmentofglucosedisordersintheelderlyTheCardiovascularHealthStudy.Diabetes,2001,50:2384-23885.李焱.炎症、胰岛素抵抗是2型糖尿病和动脉粥样硬化的共同基础.国外医学内分泌学分册，2005；25（3）：150-1526.田浩明.葛根素治疗糖尿病周围神经病变的系统评价.中国循征医学杂志，2004；4（8）：556-5627.邓舜.黄芪桂枝五物汤加减治疗糖尿病周围神经病变46例.黑龙江中医药，2003；3：12-138.孙子林，葛祖凯.糖尿病动物模型及其发展.中国糖尿病杂志，1999；7（4）：227-2289.DanielPorte，Jr.Roberts，Sherwin.埃伦保-里弗金斯糖尿病学.英文影印版.第5版.科学出版社，2000：30110.吕康模等.糖尿病大鼠外周神经山梨醉通路和Na+-K+-ATP酶活性的变化.生理学报，1990;42(4):40111.王文健等.益气活血方防治糖尿病大鼠周围神经病变机制的实验研究.中国老年学杂志，2002；2200:505一50712.杨竞等.糖神散抗糖尿病大鼠周围神经病变的初步研究.山东医科大学学报，2001；39(5):464一46513.张蜀平等.弥可保对糖尿病周围神经病变治疗作用的实验研究.中华内分泌代谢杂志1998；14(2):130一13214.林兰.中西医结合糖尿病学［M］.北京：中国医药科技出版社，1999：120.15.商军科，裴瑞霞，杨国春等.活血化瘀通络法治疗糖尿病周围神经病变32例［J］.40 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成都中医药大学硕士学位论文综述　中西医治疗DPN的新进展糖尿病、　高血压、冠心病和肿瘤是当前威胁人类健康的四大慢性非传染性疾病，　近年来世界范围内的糖尿病发病人数大幅度增加。据世界卫生组织（ＷＴＯ）估计，全球目前有超过２亿糖尿病患者，到２０２５年全球糖尿病糖尿病患者将突破３亿。中国目前糖尿病患者保守估计有３０００万，并且以每年１００万新发患者的速度递增，预计到２０２５年中国的糖尿病患者人数将突破４５００万。神经病变与糖尿病视网膜病变以及糖尿病肾病被并称为糖尿病三大并发症，具有很高的发病率。周围神经病变是糖尿病最常见的神经病变，不但严重影响病人生活质量，而且造成巨大的经济和社会负担。有资料显示，在发达国家，大约２　５　％　的糖尿病患者具有明显的神经病变症状，用简单的临床检查即可发现５　０　％　的患者存在神经病变，进一步的临床检查会发现９　０　％　的患者存在有自主神经或感觉神经病变，而且Ｉ型和Ｉ　Ｉ型糖尿病神经病变的发生率相等。周围神经病变是发病率和死亡率最高的糖尿病并发症，入院率远高于糖尿病其他并发症之和，５　０　－　７　５　％　的非创伤性截肢是由其所引起［　１　－　２］　糖尿病周围神经病变（ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ　，　ＤＰＮ）的研究和防治越来越一起有关学者的重视，新的报道和研究在不断出现，现将近年来有关中西医治疗ＤＰＮ的概况综述如下：　1中医病因病机及治疗1.1中医病因病机ＤＰＮ的中医病机多是因消渴日久，正气益损、脏腑失调，气血代谢失常，以致瘀血痰湿等邪实内生，痹阻脉络，迁延不愈，日久发展而成。根据不同的临床可将其归属于中医的“消渴”、“麻木”、“痿证”、“痹症”等范畴。临床各家因着眼于本虚或标实的不同，　对本病病机的阐述各有偏重，在Ｄ　Ｐ　Ｎ　辨证分型上也有所差异。　许成群、董彦敏［３］均认为气阴两虚是Ｄ　Ｐ　Ｎ的主要病机，贯穿于Ｄ　Ｐ　Ｎ　病程46 成都中医药大学硕士学位论文始终，但许氏还认为阳虚络瘀是其病机关键。董氏［　４　］还认为Ｄ　Ｐ　Ｎ　病机呈动态演变过程，其证型随病机动态变化而变化，在病程的不同阶段可以某脏功能失调为突出表现，而脏腑功能失调产生的痰浊、瘀血、湿热掺杂于疾病过程之中，　成为Ｄ　Ｐ　Ｎ的主要兼挟证。丁学屏［５］认为Ｄ　Ｐ　Ｎ　的病机与“　肝风入络”　、“　湿”、“　痰”　有关，强调应重视熄风通络、清热化湿、豁痰化癖治法。邪阻经络也被很多学者认为是ＤＰＮ日久所出现的常见病机之一。阻滞经络之邪既可是痰浊，也可是瘀血。痰浊与瘀血；既可单独在糖尿病性神经病变中致病，又可相互胶结，共同阻络。二者的产生已如前述，且痰瘀之邪还可相互转化。如痰已成，既可阻碍气机，因气滞而生瘀，又可直接阻滞经络，使血液运行不畅而发生瘀滞。如瘀先成，也可碍气，气不化津则积而为痰，且可直接阻碍津液的散布，集而为痰。唐容川《　血证论》云：“　须知痰水之壅由瘀血使然”　“　血积既久，亦能化为痰水”等，即是对由瘀生痰的论述。盖瘀之既阻，不化之气血难畅；痰之既结，不散之津不流通。詹继红［６］　　的认识独辟蹊径，认为本病是由于消渴肝肾阴虚、肝风内动所致。以阴虚为木，由于肝肾亏虚，水不涵木，木劲风动，窜人脉络，日久不愈，血络痹阻；或久病之后，营血亏少，肝失涵养，木动生风，窜人脉络则发生筋脉掣痛、肢节麻木、震颤、抽搐等肝风入络之症。《　西溪书屋夜话录》云：　“　肝风一论，随多上冒颠顶，亦能庞达四肢，上冒着，阳亢居多，旁走者，血虚为多。”　此外，如张广德根据糖尿病周围神经病变的表现以四肢末端麻木，发凉，并呈双侧对称性，认为与中医的　“　脚气病”相似，将其归属于“　脚气病”中论治，但未得到大家公认。罗庆禄［７］　认为本病的发生是由于阴虚燥热、瘀血阻络、脾虚气弱、肾气亏虚、肝风入络５方面病机共同作用。吕贵德［８］　　认为ＤＰＮ　在存在气阴不足和血Ｖ证候的同时，肾虚也是其重要机制之一：　钱秋海等［９］　研究发现：糖尿病周围神经病变以气阴两虚为本，以痰阻血瘀为标；张云秀［１０］认为本病发生与气虚阳虚经脉失于温通血行癖滞密切相关。谢梅华等［１１］　　认为消渴病湿热也不少，湿热阻滞气血，可表现为糖尿病周围神经病变的麻木、疼痛等症状。　赵进喜［１２］教授认为，其发病机理与消渴病日久，伤阴耗气，久病入络，气阴两虚甚至阴阳俱虚，气虚血瘀，脉络痹阻，气血不能润养四肢，阳气不能不布达四末，以及久病损伤肝肾，肝肾亏虚，筋骨失养有关。络脉痹阻是糖尿病周围神经病变的典型病变，　但临床所见该病也常有表现为风湿邪气留滞，　痰湿、47 成都中医药大学硕士学位论文湿热阻滞经脉气血，加重糖尿病周围神经病的症状或血气不能布达四肢，导致经脉拘挛者。总之，虽然各家认识并不完全相同，但基本上大多都认为由于正气不足，气血阴阳亏损，脏腑功能失调，致邪滞经络，气血不濡筋骨而发病。本病属本虚标实之证，本虚以气阴两虚、脾肾亏虚为主，标实为血瘀、气滞、痰阻、燥热等，涉及脏腑主要为肾、脾、肝。　1.2中医药治疗概况1.2.1辨证分型研究对糖尿病周围神经病变的辨证分型诸医家认识不尽相同，如倪青［１３］分四型论治：　气血两虚、气虚血痹，　方选黄芪桂枝五物汤加减；肝肾两虚、血不荣经，方选虎潜丸和芍药甘草汤加减；脾胃虚弱、痰浊阻络，方选指迷茯苓丸和补中益气汤加减；气滞血瘀、脉络瘀阻，方选桃红四物汤加减。　　　　　　　　张巧英［１４］四分为三型：　阴虚血热、热毒壅盛用生地、　丹皮、赤芍药、桃仁、红花、紫草、玄参、公英、连翘；阴虚血燥、瘀血痹阻，上方加地龙、全蝎、水蛭；气虚血弱、血行无力型用黄芪益气汤或八珍汤加减。　李少文等［１５］辨证分型治疗本病３６例，将其分为五型，采用基本方：　黄芪３０　ｇ，　党参（生晒参６ｇ　）３０ｇ　，桂枝ｌ０ｇ　，白芍１５ｇ　，黑枣１５ｇ，生姜１５ｇ，鸡内金ｌ０ｇ，淮山药２０ｇ，苍术ｌ０ｇ，鸡血藤３０ｇ，灸甘草６ｇ。临床加减方：　脾胃湿热型加川黄连、葛根，减桂枝、党参；　脾肾阳虚型加杜仲、鹿角胶；　气阴两虚型，加麦冬、山萸肉、减桂枝；　痰湿瘀滞型加法夏、僵蚕；　寒凝血瘀型加制附子、炮山甲。　于秀辰等［１６］将本病按病变发展程度，分为早、中、晚期，根据各期临床特点，又可分别归纳对应于四型八候。四型为气阴两虚，　治宜益气养阴，　活血化瘀通络；　肝肾阴虚，治宜补肝肾、活血、化痰通络；　脾肾阳虚，治宜温补脾肾、活血化痰通络；　精亏髓乏，治宜填精补髓、活血化痰通络。八候为肺胃燥热、肝郁气滞、脾胃湿热、胃肠结滞、瘀血内阻、痰湿阻滞、湿热下注、肝胆湿热。　1.2.2成方专方研究各地医生在治疗DPN时，根据各自的临床体会和经验，有重视脏腑功能失调者，有偏重气血阴阳亏虚者，也有责之瘀、痰、寒、湿等邪实者。他们分别从不同角度使用基本方、自拟方或成方加减方，取得了较为满意的效果，同时也48 成都中医药大学硕士学位论文从不同角度对中医治疗此病的机理进行了探讨。刘华[17]对老年人DPN患者48例，分别用益肾补阳还五汤系列，主要组成:生黄芪30g,生晒参3g,熟地、枸杞、麦冬各15g，怀山药、当归各12g，丹参、生葛根各15g，桃仁、红花、赤芍、川芍、地龙各9g治疗60天，同时控制饮食和药物控制血糖。治疗前后测定尿过氧化脂质和血液流变学。结果：治疗后临床显效26例，有效16例，无效6例，总有效率88.5%，尿过氧化脂质及血液流变学主要指标均明显下降。认为益肾补阳还五汤治疗老年人DPN的作用机理与抗氧自由基损伤及改善血液流变学有关。张克俭[18]等分别设立健康人组30例，糖尿病非神经病变19例及DPN组，后者又随机分为治疗组30例(用筋脉通胶囊:生黄芪、生地、丹参、水蛭、菟丝子、女贞子、桂枝等)，对照组30例(用金匮肾气胶囊)。结果：糖尿病患者红细胞膜Na-K-ATPase酶活性较健康人下降，治疗组和对照组的红细胞膜Na-K-ATPase酶活性均明显提高，血糖显著下降，但治疗组在改善患者的临床症状、神经传导速度方面优于对照组，认为筋脉通胶囊对DPN的防治能起一定的作用。.汪健[19]将65例糖尿病周围神经病变随机分为治疗组(35例)(用糖神康：黄芪、山药、生地、白术、枸杞、麦冬、益母草、川芍煎汤，冲服水蛭粉)、对照组(30例)(先肌注维生素B1,B12，2周后改服复合维生素B等)，结果糖神康治疗组患者的全血及血浆粘度降低，腓总神经运动纤维传导速度改善，临床疗效优于对照组。刘昌海等[20]认为气虚痰阻经络是DPN的常见证型之一，治以益气化痰、活血通络之法，用温胆汤加丹参、鸡血藤、牛膝、薏苡仁等，有较好疗效。张广德[21]以鸡鸣散加味(基本方：苏叶、槟榔、陈皮等)治疗DPN18例，治疗后患者症状和体征均有不同程度的减轻。胡湘[22]对22例脾胃虚弱、痰浊阻络型和26例气血两虚、气虚血痹型DPN患者进行神经传导速度测定后发现不同证型的NCV异常率有显著性差异((P<0.01)，前者为31.8%、后者为100%，提示神经传导速度检测为临床辨证及疗效判定提供了客观的依据。1.2.3单味药及其中药针剂研究近年来，许多研究发现，单用某味中药或某味中药的提取成分，治疗DPN49 成都中医药大学硕士学位论文也可收到较为满意的疗效，为今后开发和筛选有效的天然药物莫定了良好的基础。张艳姣[23]观察了野生全天麻治疗DPN的临床疗效，旨在寻求治疗该病的新方法、新药物。研究将65例2型DPN病人随机分成两组，对照组30例口服常规降糖药及阿斯匹林治疗，观察组35例在对照组基础上加全天麻胶囊，治疗3周，结果:治疗组临床总有效率91.5%，治疗后周围神经传导速度显著增快，提示野生全天麻胶囊可明显改善病人症状及神经传导速度，为有效的治疗DPN的中药制荆。陈发胜等[24]采用红花注射液治疗DPN患者80例，同时与与山良宕碱（654-2）治疗的20例作对照，结果：临床疗效治疗组显效率为61.25%,总有效为82.50%，对照组显效率为20.00%，总有效率为45.00%。治疗组在治疗后，神经传导速度明显改善，空腹血糖、糖化血红蛋白略有下降，6-酮-前列环素F1a。有明显改善，内皮素、血栓素有明显下降。认为红花注射液治疗DPN有较好疗效，其机制可能是通过改善病人血管内皮细胞功能从而达到治疗目的。林甲宜等[25]采用葛根素注射液(500mg加入生理盐水250m1)静滴治疗DPN66例，设对照组22例(口服甲钴胺0.5mg，tid)，治疗60天后治疗组总有效率为89.39%，对照组总有效率为58.10%，治疗后治疗组血流变学有明显改善，红细胞山梨醇有明显下降(P<0.01)，对照组则改善不明显。曹辉等[26]观察了银杏叶制剂EGB治疗本病的疗效，96例患者随机分为两组，对照组口服呋喃硫胺。结果显示治疗组在神经症状、体征及肌电图改善等方面均优于对照组，有极显著的差异.EBG具有拮抗血小板活化因子、抑制血小板聚集、清除自由基、调节多种抗氧化酶活性及扩张血管、改善血液流变异常、刺激前列环素合成、稳定细胞膜、减轻神经组织水肿等作用.董砚虎[27]等将74例DPN患者随机分为黄芩甙治疗组和对照组，治疗组每天服黄芩甙3g，治疗后患者红细胞醛糖还原酶活性显著降低((P<0.01)，其缓解神经病变症状总有效率为58.3%，明显高于对照组。此外，还有一些临床研究报道，川芎嗪注射液、蝮蛇抗栓酶、丹参注射液、黄芪注射液、刺五加注射液、当归注射液等，在给予合理饮食和降糖药物的基础之上，可以改善微循环，改变血流变学异常，缓解和解除临床症状疗效显著，且50 成都中医药大学硕士学位论文无明显不良反应，现已广泛应用于临床治疗。1.2.4中医外治法研究王怀彬等[28]在口服降糖西药、用滋补肝肾的煎剂治本的基础上，应用具有祛寒除湿活功效的中药外洗方热浴(处方：生川乌头、生草乌头、乳香、威灵仙、桑寄生、三棱、莪术、木瓜、桑枝)治疗DPN60例，总有效率达83.33%，与只内服补肝肾煎剂合降糖西药组比较有显著差异(P<0.01)卜献春[29]等采用活血化瘀、祛风通络中药(主要药物为稀签草10g，红花20g，没药20g，鸡血藤60g，五加皮30g，艾叶60g等)足浴治疗DPN107例，总有效率91.59%，疗效优于对照组(肌注维生素B1、口服腺苷辅酶维生素B12治疗，总有效率67.92%),并发现足浴治疗后运动神经、感觉神经传导速度改善。1.2.5针药及针药结合治疗研究俞锦芳[30]针刺治疗42例，取曲池、外关、合谷、足三里、阳陵泉、内庭等穴位，治疗后总有效率85.7%，对照组(维生素类)总有效率27.8%。郑蕙采[31]用针刺和雪莲注射液相结合治疗49例，针刺肾俞、环跳、气海、关元、三阴交和胸7夹脊，两组主穴交替使用，起针后用雪莲注射液2毫升注射于胸7夹脊和损伤神经支配区域的穴位，对照组采用日本产的甲钴胺口服，结果针刺组的神经传导速度有明显改善，针刺组疗效明显好于对照组。1.2.6中西医结合治疗研究窦红[32]采用益气养阴活血汤合西药弥可保治疗DPN患者50例，疗程8周，结果治疗组总有效率味86%，明显高于单用弥可保组(50%)，认为中西医结合治疗DPN优于单纯西药治疗。朱红梅等[33]用尼莫地平、弥可保，结合中药黄芪30g,党参15g，生地15g，山药15g,丹参30g，川10g等治疗48例，有效率为89.58%，对照组(单用西药)治疗48例，总有效率66.67%。2西医病因病机及治疗2.1西医病因病机目前DPN的发病机制尚未完全明确，一般认为是多重因素综合作用的结果，其发病机制的研究近年有了许多新的进展，现简单综述如下：2.1.1糖醇代谢紊乱学说[3435]51 成都中医药大学硕士学位论文神经组织对葡萄糖的摄取不依赖于胰岛素的调节，主要通过细胞膜上的载体进行转运。因此，神经组织内葡萄糖的浓度与血浆葡萄糖的浓度是一致的。血糖升高，神经组织内的葡萄糖浓度也升高，使醛糖还原酶激活，葡萄糖被还原生成山梨醇，后者再经山梨醇脱氢酶氧化为果糖。于是山梨醇和果糖在神经组织内大量堆积，细胞内渗透压增高，引起水肿、变性、坏死。同时此种状态在一定程度上还干扰了组织对细胞外肌醇的摄取，造成细胞内低肌醇状态，加上Na+、K+—ATP酶活性减低使神经病变的发生成为可能。2.1.3非酶促糖化学说[3637]蛋白质是组成人体必需的重要物质，这些蛋白质在一定的条件下都可以和葡萄糖发生非酶促蛋白糖化。在糖尿病人中，高血糖直接的化学反应结果之一是全身蛋白非酶糖化反应的增加。糖化作用可破坏髓鞘的完整性，损坏神经功能，还可影响神经组织的微蛋白，从而影响神经分泌及轴索传导的微管系统的结构与功能。2.1.4一氧化氮合成或释放功能缺陷学说[38]在神经生理和神经病理作用日益受到重视，NO被认为是DPN代谢学说和血管学说的桥梁。NO作为机体内重要信使分子和效应分子除可扩张血管，还可抑制血小板的粘附和聚集，抑制白细胞、血小板，淋巴细胞等血液成分粘附于内皮，抑制细胞增殖，并可作为非肾上腺素能非胆碱能神经递质参与神经冲动的传导。DM时细胞多元醇代谢通路活性增加，过多消耗NADPH使一氧化氮合酶(NOS)活性受抑制，NO生成减少，果糖生成增多，它比葡萄糖更易发生糖基化反应，加速AGEs的生成，使AGEs对NO的灭活增加，影响内皮细胞环氧化物及NO的生成，与NO竞争结合其载体分子，使其丧失运载NO的能力，从而减弱NO介导的血管扩张功能。另外，DM时体内氧自山基生成增多，极易与NO反应，使NO灭活。总之，在DPN的发生中NO作为一种神经递质和血管活性物质在其中起重要作用。2.1.5细胞凋亡学说[39]细胞凋亡作为一种调节机体内在结构和功能相对稳定的调控机制与DPN有密切的关系。分别取2型DM伴神经病变者，不伴神经病变者和正常对照者的血浆灭活补体后培养神经元。结果显示，DM伴神经病变者神经元凋亡数量较另52 成都中医药大学硕士学位论文两组明显增多。2.1.6维生素缺乏学说[40]维生素B12可使谷胱甘肽的还原型进行氧化而参与碳水化合物和脂肪代谢在酶系统产生重要作用。有研究发现DPN患者坐骨神经甲基B12明显减少，认为分布在组织内的维生素B12辅酶在DPN发生发展中有重要作用。2.1.7神经生长因子(NGF)缺乏学说[41]NGF是1952年由Levi-montaici和Hamburg最先发现，在外周神经系统中是由交感神经元及其支配靶器官合成，在中枢神经系统内由海马和额叶皮质的胆碱能神经的靶区脑组织产生，其生成后与支配靶器官的神经元轴突末梢膜表面受体特异性结合进入轴浆，以囊泡形式经轴浆逆行送至胞体，并在此过程中发生一系列生物效应。它是交感神经元、感觉神经元和中枢部分胆碱能神经生长发育、存活维持功能所必需的营养因子。DM时，胰岛素所介导的免疫反应引起神经生长因子减少。链脲佐菌素(STZ)糖尿病鼠坐骨神经感觉轴索和回肠系膜神经节后交感神经轴索逆行运输外源性1251-NGF减少，并且坐骨神经内源性NGF水平降低，说明内源性NGF运输也是异常的。NGF只有与特异性受体结合后才能进入胞浆，继而被运输。研究发现DM的NGF高亲和力的受体表达减少，提示NGF运输减少可能与NGF受体表达减少有关，提示NGF与DPN的发病有关。NGF在治疗实验性DPN时显示出潜在的应用价值。此外，自由基损伤学说、免疫学说、基因学说黏附因子增多学说、肉毒碱代谢异常学说、轴浆转运损伤学说等在DPN发病中受到重视。2.2西医治疗进展糖尿病神经病变的发病机制复杂，而不是某一单一因素所致，不仅有代谢、血管、生长因子失调等因素，也有自身免疫因素，另外还有基因倾向性问题。目前，虽无一致性的看法，但却提供了可能的治疗途径。因此，除严格控制血糖，积极的从其他致病机制入手，寻找DPN的有效治疗方案，从而达到预防和治疗疾病的目的。2.2.1病因治疗严格控制饮食，增加体育锻炼，合理应用降糖药是预防和治疗糖尿病及其周围神经病变的根本原则。53 成都中医药大学硕士学位论文2.2.1控制血糖由于高血糖状态导致的代谢紊乱因素在DPN的发病过程中有重要作用，故目前认为改善血糖状况有利于神经功能的恢复，严格控制血糖仍是最基本的治疗措施。DCCT的前瞻性研究认为[42]神经病变的发生，5年的发生率下降了64%,NCV异常的患病率下降了44%.自主神经功能检测异常率下降了53%，而且强化治疗组的NCV保持稳定，传统治疗组的NCV显著减慢。根据Sundkvist的研究结果，IDDM与NIDDM之间周围神经功能障碍无重要差别，故可以认为DCCT的研究结果也适用于NIDDM患者.国外有大量研究提示血糖控制不佳是疼痛性DPN的主要病因。S.O.Oyibo[43]等以24小时持续血糖监测系统分别对疼痛性及无痛性DPN患者的血糖水平进行追踪监测，发现血糖水平波动可作用于损伤的传入纤维，加重疼痛症状，维持血糖稳定对该病有利。糖尿病控制和并发症研究所(DiabetesControlandComplicatinsTrialResearchGroup[44]研究表明严格控制血糖能减少60%DPN发病率。2.2.2控制血压现在认为，高血压不仅加重糖尿病大血管病变，而且在微血管病变的发生发展过程中也发挥着重要作用。陈玉堂等观察到DM合并高血压DPN高于正常血压组的32.42%，且Lgistic逐步回归分析显示:高血压是DPN发生的危险因素。国内有文献报道病程、DM控制状况和高血压等是糖尿病神经病变(diabetesmillitus,DN)的重要因素。国内的一份调查:1995例2DM，高血压患病率为45%，其中新诊断的2型DM966例，其高血压患者占21%<(同期非DM人群高血压患者为8,3%)。据世界卫生组织(WHO)报告，DM患者的高血压患病率为20-40%,约为一般人群中高血压的4-5倍。UKPDS在“严格控制血压与2型DM大血管、微血管等并发症危险因素的关系”的报道中证实严格控制伴高血压的2型DM患者的血压，可明显地降低与DM有关的死亡、DM的并发症和合并症。无论是先有DM还是先有高血压病，高血压均会加速DPN的恶化。2.2.3药物治疗54，强化治疗与传统治疗相比可减少IDDM 成都中医药大学硕士学位论文2.2.3.1控制高血糖类药物糖尿病并发症控制试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)都证实严格的控制血糖在预防和延缓糖尿病神经病变的发生和发展上的重要作用，故有效地控制血制血糖是治疗DPN的基础和关键。可根据病情选用各类降血糖药。2.2.3.2血流改善剂2.2.3.2.1血管扩张剂　钙离子拮抗剂尼莫地平对动物的神经病变预防和治疗作用已得到正式推荐，人的用量为４０ｍｇ　，每日３－４　次。ＡＣＥＩ和Ａ　Ｔ１受体拮杭剂可以降低周围血管阻力，　增加神经血流，改善神经传导速度。此外，也有报道用前列腺素Ｅ１　（　前列环素类似物）　有效。己酮可可碱通过影响环氧化酶介导机制而明显改善　Ｓ　Ｔ　Ｚ诱导糖尿病大鼠出现的神经传导速度和神经内膜血流下降［４４］。　2.2.3.2.2降低血液粘滞度的药物这一类药物有巴曲抗栓酶、尿激酶、降纤酶、藻酸双酯钠、川芎嗪、普乐林(葛根素)等。2.2.3.3纠正代谢紊乱的药物2.2.3.3.1醛糖还原酶抑制剂(ARls)醛糖还原酶抑制剂是治疗DPN的理想药物。大量的动物实验和临床研究表明，ARI可有效地改善糖尿病患者多元醇通路代谢异常，从而达到预防和缓DPN的目的。1978年辉瑞公司开发出第一个在体内外均具高活性的海因类ARI-sorinil临床试验中出现严重过敏反应而终止。1989年和1992年托瑞司他(tolrestat)和依帕司他(epalrestat)先后上市，大规模临床试验中，发现托瑞司他(tolrestat)[46]会引起视觉损害和肾功能衰竭，因而淘汰;依帕司他对DPN神经功能的改善率为65%，而不良反应发生率仅为2.5%;最近的临床资料也表明，依帕司他能显著改善糖尿病自主神经病变导致的胃轻瘫[47]目前III期临床试验比较有希望的还有非达司他(Fidarestat)[48];非达司他AR专属性高，活性强，不良反应小，使患者的神经麻木，僵硬，感觉异常和过敏等外周神经症状得到改善。2.2.3.3.2纠正脂肪代谢紊乱γ—亚麻酸，　调节必需脂肪酸的代谢，为ＰＧＥ　１，　　ＰＧ　Ｉ２　的前体英国双盲试55 成都中医药大学硕士学位论文验表明，ＤＰＮ患者服用γ—亚麻酸４８０ｍｇ　／日　一年后，包括运动在内的神经传导检查、　感觉功能检查均有改善；而服用具有增加神经血流的ＰＧＥ　１，　、和ＰＧ　Ｉ２　试剂，临床上并未见明确的疗效。补充Ｎ一乙酰基一肉毒碱也可防止神经传导速度减慢和降低神经血流量。　2.2.3.4改善神经营养的药物2.2.3.4.1甲钴胺(甲基维生素B12)甲钴胺为维生素B12的衍生物，可渗入神经细胞及细胞器进细胞内核酸蛋白的脂质形成，修复受损神经细胞组织髓鞘形成和轴突再生。外源性给药可顺利渗入神经细胞，药1500mg缓解疼痛的效率为78%，对运动神经改善率为注射、后口服的治疗方法可明显地改善糖尿病神经病变的周围神经和自主神经病变。2.2.3.4.2神经节普酯(GA)GA是一类复合糖酯，它可通过提高Na+-K+-ATP酶活性，刺激突触生成及轴突生长，促进神经肌肉接头的形成和恢复，因此GA能改善神经传导速度，促进轴索生长，恢复低下的Na+-K+-ATP酶活性，并有一定的止痛作用。康络素能改善DPN的临床症状和神经传导速度，但因可引起其它系统不适而停用。2.2.3.4.3神经生长因子(NGF)NGF属肽类激素，在一定程度上可降低DPN的发生。动物实验显示糖尿病大鼠的血浆及神经节中NGF含量下降，补充外源性NGF有利于神经轴索的修复和再生，人工合成的rhNGF和IGF-1(胰岛素样生长因子)对末梢神经病变有较好的改善作用，表现为感觉神经的病理性再生和可部分获得逆转，同时可阻断痛觉过敏的进展。2.2.3.5抗氧化剂2.2.3.5.1维生素E大剂量的维生素　Ｅ可能对糖尿病外周神经病变有一定的作用。　将２１名２型糖尿病外周神经病变患者，双盲、随机分为安慰剂、对照组，　维生素治疗组　（　Ｅ　９００ｍｇ／ｄ　），治疗６个月，发现治疗组患者神经传导速度明显改善。　2.2.3.5.2谷胱甘肽(glutathione)谷胱甘肽是一种细胞内重要的调节代谢物质，能提供巯基、半胱氨酸，维持细胞的正常代谢和保护细胞膜的完整性。并能结合亲电子基与自由基等有害物56 成都中医药大学硕士学位论文质，具有抗脂质过氧化作用，可直接以自由基还原或促进超氧化物歧化酶合成。2.2.3.6其他药物不少文献报道用山良宕碱、酚妥拉明、前列地尔、肝素、血栓通、抗坏血酸等药物治疗糖尿病周围神经病变，疗效均较显著。总之，目前治疗　Ｄ　Ｐ　Ｎ的药物多种多样，疗效不一，随着分子生物学的进展，对糖尿病周围神经病变发病机制的研究将不断深入，必将为临床治疗提供重要的理论依据。　2.2.4物理治疗2.2.4.1光量子血疗可以迅速提高血氧饱和度，改善组织供氧；增强红细胞变形能力，使微循环得以改善；能使红细胞和血小板聚集力降低，血液纤维蛋白溶解度提高，抗凝血酶、血浆纤维溶酶和纤酶原活性上升，而纤维蛋白活性下降从而改善血液流变状态；　激活细胞呼吸酶，加快细胞内ＡＴＰ的合成，加速细胞代谢，增加了细胞对氧的利用，有利于受损内皮细胞及神经细胞的修复与再生［４９］。　2.2.4.2高压氧仓高压氧治疗ＤＰＮ可能通过以下机理：　高压氧提高血氧分压和物理溶氧量，使有氧代谢旺盛，葡萄糖消耗量增加，高压氧抑制抗胰岛素激素（生长激素，胰高血糖素）的作用，提高组织对胰岛素的敏感性，使高血糖降低；高压氧对三磷酸甘油脱氢酶有抑制作用，从而减少乳酸的生成，同时使　Ａ　Ｔ　Ｐ合成增多，　提高血氧分压和组织氧分压，改善闭塞或栓塞血管远端的缺血状态；促进毛细血管开放和功能恢复，减轻水肿，使缺氧性神经炎所致疼痛缓解：　促进血管成纤维细胞活动和分裂以及胶原纤维形成，促进毛细血管增生，增加侧支循环，高压氧使运动感觉神经传导速度明显加快，血糖明显下降。　综上所述，中西医结合治疗ＤＰＮ的疗效已经得到肯定。西医治疗方面，一些治疗ＤＰＮ的药物比如甲钴胺、血栓通、前列地尔等药物已广泛用于临床，用西药有效控制血糖、血压，弥补了中药不能快速降糖降压之不足，对防止ＤＰＮ的发生和发展起了重要作用；而中医认为ＤＰＮ病程长，病多虚多瘀，故在治疗上多采用扶正祛邪和活血化瘀通络方法，在控制病情发展、改善近期症状、调节代谢、降低血糖粘度等方面弥补了西医之不足。中西医结合治疗，能够充分发挥中、西药物的优势，还能减轻西药的副作用，改善了临床症状，提高了治疗效果，显示出良57 成都中医药大学硕士学位论文好的前景。　　　　　目前，中西医结合治疗ＤＰＮ的研究也存在许多不足之处：中医辨证分型标准不统一，没有充分结合ＤＰＮ的分期进行辩证；许多研究观察指标少，特别是特异性指标，没能从机理上加以研究；动物实验研究少，不能阐明其作用机理，影响了广泛的推广作用。　　　　　因此，在今后的临床及研究中，应加强中医诊疗体系的建立，进行中医证型与西医分期相结合的规范化研究，针对不同分型分期予以不同的治疗方药，创立有针对性的中药系列方，再制定统一的中西医结合疗效评定标准，使临床方案有重复性；同时建立更多的中西医结合ＤＮ的动物模型，力争阐明临床观察中有效方药的治疗机理，这是中西医结合临床实验研究的基础，也是探讨糖尿病周围神经病变不同病理分期的一个重要途径。　58