遗传性癫痫伴热性惊厥附加症家系基因型与临床表型相关性研究

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文遗传性癫痫伴热性惊厥附加症家系基因型与临床表型相关性研究Genotype—phenotyperelationshipsinchinesefamilieswithgeneticepilepsywithfebrileseizuresplus课题来源：广东省科技计划项目(NO：20128032000009)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院汤志鸿翟琼香教授儿科学专业型硕士研究生学院橱孟趾象旗．勰奄嘲蕴拣荛处姒甥叼刈专饼淬n么％越2014年5月2日广外1驯螋遗传性癫痫伴热性惊厥附加症家系基因型与临床表型相关性研究硕士研究生：汤志鸿指导老师：翟

2、琼香摘要遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(Geneticepilepsywithfebrileseizuresplus，GEFS+)是从全面性癫痫伴热性惊厥附加症(Generalizedepilepsywithfebrileseizuresplus，GEFS+)衍化来的概念。全面性癫痫伴热性惊厥附加症是Scheffer等人于1997年在研究一个热性惊厥大家系中首先总结的一种癫痫综合征。全面性癫痫伴热性惊厥附加症与其他的癫痫综合征不同，其诊断并不局限于个体，是一个以家系为整体进行诊断的癫痫综合征。Scheffer首先归纳其发作表型谱包括：最常见的热性惊厥(febrileseizure，FS)

3、，其次是热性惊厥附加症(febrileseizureplus，FS+)，表现为热性惊厥的年龄超过6岁和／或出现无热的全面性强直阵挛发作；其他表现包括FS+伴有其他全面性发作(如FS+伴有失神、肌阵挛或者失张力等)，少见的表型如肌阵挛站立不能性癫痫(myoclonic．astaticepilepsy，MAE)。进一步的基础研究发现GEFS+是呈常染色体显性遗传，表型异质性和遗传异质性极高。随后，通过众多的GEFS+家系的分析和报道，不断完善其发作谱，现认为还包括FS+伴部分性发作、婴儿严重肌阵挛性癫痫(severemyoclonicepilepsyofinfancy，SMEI)，又名D

4、ravet综合征(Dravetsyndrom)。由于全面性发作和部分性发作在不同家系，家系不同成员或同一成员中同时并存，因此全面性癫痫伴热性惊厥附加症的命名也受到挑战。2008年始，最早提出GEFS+定义的Scheffer将GEFS+中字母G代表的Generalized换为Genetic，即遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(Geneticepilepsywithfebrileseizuresplus．GEFS+)，GEFS+这一概念的范围进一步扩大，覆盖了更多与Fs相关的遗传性癫痫，甚至已经扩大到所有与热性惊厥有关的遗传性癫痫。目前国际抗癫痫联盟已认可遗传性癫中文摘要痫伴热性惊厥附加症的命

5、名，其共有的特点是都有热性惊厥发作家族史，但伴随的其他癫痫发作类型则有所差异，从单一到复杂、轻微到严重。2009年，Scheffer提出GEFS+家系至少要有2名患者符合GEFS+发作谱，有的家系可能仅表现为FS一种表型，即单纯FS家系也被并入到GEFS+范畴。与热相关的惊厥的发病机制研究主要有三个方面，第一：温度对离子通道的影响。第二：热性介质白细胞介素(Interleukin．1B，IL．113)的作用，第三：遗传因素与热性惊厥的关系非常密切。GEFS+发病是遗传因素和外部环境共同作用的结果，与发热相关的惊厥的基因研究主要针对编码钠离子通道、1，．氨基丁酸(GABA)受体、自介素

6、的基因。目前与遗传性癫痫伴热性惊厥附加症相关的离子通道蛋白亚单位基因主要有SCNlA、SCNlB、GABRG2、GABRD，分别编码电压门控钠离子通道乩pl亚单位和配体门控氯离子通道GABAA受体1，2、6瓶单位。最早证实基因突变与GEFS+致病有关是1998年在GEFS+患者中发现SCNlB基因突变。2000年首次在GEFS+患者中发现SCNlA基因错义突变，2001年分别发现SCN2A、GABRG2基因错义突变，2004年证实GABRD与GEFS+有关，2009年在SCN9A基因发现错义突变。其中编码Navl．1的基因SCNlA突变是引起遗传性和散发性癫痫最常见的因素。不同的抗癫

7、痫药物作用于不同的离子通道。钠离子通道调控的是中枢神经兴奋性突触，作用于电压门控性钠通道的抗癫痫药有卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英钠、托吡酯、拉科酰胺、唑尼沙胺、非氨酯、卢非酰胺，另外丙戊酸钠、加巴喷丁对钠通道的作用效果尚无定论。抑制性突触由GABA能离子通道调控，作用于GABA的抗癫痫药有苯二氮卓类、苯巴比妥、丙戊酸钠、托吡酯、加巴贲丁、氨已烯酸、非氨酯、噻加宾，另外左乙拉西坦对GABA作用尚无定论。理论上某种通道病变，应用作用于该通道的药物治疗有