血栓与抗栓治疗

《血栓与抗栓治疗》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

血栓、血栓形成与抗栓治疗郑州市第三人民医院郑州市骨髓移植中心赵晓武

1凝血/抗凝因子机制

2抗凝因子性质

3

4一、出血性疾病筛选试验及其应用（一）一期止血缺陷筛检试验的应用一期止血缺陷：是指血管壁和血小板异常所引起的止血功能缺陷，主要是由于毛细血管壁通透性、脆性增加或血小板数量、质量异常所致的出血。筛选试验：出血时间（BT）、血小板计数（PLT）

5

6一、出血性疾病筛选试验及其应用(二)二期止血缺陷筛检试验的应用二期止血缺陷：是指凝血障碍和抗凝物质所引起的止血功能缺陷，主要是由于凝血因子缺乏或体内产生病理性抗凝物质所致出血。筛选试验：活化部分凝血活酶时间(APTT)血浆凝血酶原时间(PT)

7

8二、血栓前状态诊断实验及其应用血栓前状态（PrethromboticState，PTS）由多种因素引起的止血、凝血和抗凝血失调的一种病理生理过程，具有易导致血栓形成的多种血液学的变化。诊断PTS的条件：有某些特异性PTS检测指标的异常采用针对性药物或手段（抗血小板药、抗凝药、溶血栓药等）进行治疗或预防，能有效地减低血栓形成的发生率，同时异常的检测指标有所改善或恢复正常

9二、血栓前状态诊断实验及其应用病理生理参考值血栓前状态APTT(S)ACT(S)PT(S)Fg(g/L)PAgT(ADP11.2mol/L%)自发性血小板聚集(%)全血粘度(mPa.S)高切中切低切血浆粘度(mPa.S)Hct(%)ExTT干重(mg)缩短示内源凝血功能亢进缩短示内源凝血功能亢进缩短示外源凝血功能亢进增高示转变为纤维蛋白增多增高示血小板活化增加增高示血小板自发性聚集增加增高示血液高凝增高示血液高凝增高示红细胞数量增多增加示血栓重量增加31～4357.4～147.611～142～4MT70±1.7MT17.4±155.19±0.697.06±1.1010.69±2.131.54±0.19男44.55±4.06女40.43±4.1916.10±8.56↓(<30)↓(<55)↓(<10)↑(>4)↑(>75)↑(>35)↑(>6.5)↑(>8.5)↑(>14)↑(>2)↑(男>55)↑(女>48)↑(>27)表1筛选试验诊断血栓前状态的参考结果

10二、血栓前状态诊断实验及其应用表2常用试验诊断血栓前状态的参考结果病理生理参考值血栓前状态vWF:Ag（火箭电泳法％）β-TG（ELISAg/L）PF4（ELISAg/L）SFMC(酶免法mg/L)ATIII:A（空斑法%）t-PA:A（底物法IU/L）PAI:A（底物法AU/L）PLG:A（底物法%）α2－AP：A（底物法U/L）血管壁损伤，释放增多血小板活化，释放增多血小板活化，释放增多增多示凝血酶活性增强减少示凝血酶增多减少示纤溶活性减退增高示纤溶活性减低增多示纤溶活性减低增多示纤溶酶活性减低94.1±32.516.4±6.83.2±2.348.5±15.677～1150.3～0.60.1～1.094.5±9.00.8～1.2↑(>150)↑(>25)↑(>6)↑(>70)↓(<70)↓(<0.3)↑(>1.0)↑(>110)↓(<0.6)

11二、血栓前状态诊断实验及其应用病理生理参考值血栓状态TM：Ag（ELISAg/L）ET－1（放免法ng/L）P－选择素（ELISA分子数/ml血浆）11－DH－TXB2（ELISAng/L尿肌酐）F1＋2（ELISAnmol/L）FPA（ELISAg/L）TFPI(酶免疫法g/L)TF(酶免疫法g/L)TAT(酶标法g/L)PCP（放免法pmol/L）PAPBβ1～42（荧光色谱法nmol/L）Bβ15～42（荧光色谱法nmol/L）增高示血管内皮细胞损伤增高示血管内皮细胞损伤增多示血小板释放增强增多示血小板被活化增多示FXa活性增强增多示凝血酶活性增强减少示凝血功能亢进增高示组织损伤释放增多增多示凝血酶活性增强减少示APC活性减低减少示纤溶活性减低减少示PL对FG作用减低减少示PL对Fm和Fb作用减低20～3550．8±7．615．2～16．7299±200．67±0．192．22±1．0497．5±26．6726．3±62．81．45±0．46．470～3．911．56±1．20↑(>38)↑(>60)↑(>18)↑(>330)↑(>1.0)↑(>3.5)↓(<6.5)↑(>700)↑(>2.0)↓(<5.0)↓↓↓(<0.5)表3特异实验诊断血栓前状态的参考结果

12抗栓治疗的监测普通肝素和低分子量肝素的监测1应用普通肝素（uFH）出血发生率约为7％～10％，血小板减少的发生率约为0～5％2较大剂量的低分子量肝素（LMWH）也有出血的可能uFH选用APTT监测，使APTT较正常对照延长1.5～2.5倍或选用uFH血浆浓度测定，使其维持在0.2～0.4IU/mL。但在体外循环应用uFH抗凝时，可选用活化的凝血时间（activedclottingtimeACT），参考值为60～120秒，使其维持在300～400秒为宜。

13LMWH较大剂量LMWH也需监测。可选用heptest，参考值血浆为17.1±2.1秒（范围13～20秒），维持在参考值的4倍可达到治疗效果（已少用）。也可选用因子Xa抑制试验（抗因子Xa活性测定），用于预防血栓形成，使其维持在0.2～0.4AXaIU/mL；用于治疗血栓形成，使其维持在0.4～0.7AXaIU/mL。

14口服抗凝剂的监测由于应用剂量过大或个体差异性的缘故，口服抗凝剂的出血发生率约为7.1～20.5％。监测指标：1血浆凝血酶原时间比率（PTR）使其维持在1.5～2.0为佳，若PTR超过2.0时其出血并发率增加22％，若PTR低于2.0时其出血并发率仅为4％。此外，也可选用国际标准化比率（internationalnormalizedratio，INR），一般中国人维持在2.0～2.8之间为宜（国外范围为1.0～4.0）。2凝血酶原片断1＋2（F1＋2）口服抗凝剂首先使半衰期短的FVII的血浆水平减低，以后才使FX、凝血酶原和FV减低，故选用F1＋2作监测指标更确切。F1＋2参考值为0.40±0.23nmol/L（范围0.11±1.19nmol/L），口服抗凝剂患者维持在0.1～1.5nmol/L为宜。目前少用。

15溶栓治疗的监测1并发症：轻度出血的发生率为5％～30％，重度出血为1％～2％。2监测指标：纤维蛋白原（Fg）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白（原）降解产物（FDP）作为实验室监测指标。当Fg<1.5g/L，TT>正常对照3倍，FDP>400μg/mL时，其临床出血并发症增加3倍。因此，目前多数作者认为，维持Fg在1.2～1.5g/L，TT在正常对照的1.5～2.5倍，FDP在300～400μg/mL最为适宜。

16抗血小板治疗的监测临床上常用阿司匹林和抵克力得（ticlopidine）。可选用BT，使其结果维持在治疗前的1.5倍；BPC，使其结果降至正常的40％为宜；PAgT，使其结果降至治疗前的50％为宜。

17降纤药的监测临床上主要用蛇毒类药物降低Fg水平。可选用血浆Fg测定，使其结果维持在1.25～1.5g/L；也可用BPC，使其结果维持在50～60ⅹ109/L为宜。

18DIC常用实验指标的评价（1）异常标准敏感性（%）特异性（%）诊断效率（%）Plt（n=82）<100×109/L974867PT（n=82）延长>3s912757APTT(n=82)延长>10s914257TT（n=82）延长>3s836070Fg（n=71）<1.5g/L2210065AT（n=21）<75%914070FDP（n=71）>10mg/L1006787DD（n=44）>0.25mg/L916880破碎红细胞（n=80）>2%237351

19DIC联合实验指标分析（2）敏感性特异性诊断效率PT+APTT+TT（n=82）831151PT+APTT+Fg（n=71）2210065PT+APTT+FDP（n=71）917186FDP+DD（n=39）919495PT+APTT（n=82）913456

20Arixtra®:第一个新型Xa因子拮抗剂纯化学合成高度的作用目标选择性无动物组织成分无病毒污染风险批量生产品质稳定1.HerbertJM,etal.CardiovascDrugRev.1997;15:1–262.vanBoeckelCAA,etal.AngewChemIntEdEngl.1993;32:1671–1690

21Arixtra®:通过ATIII对Xa因子的特殊抑制作用AcknowledgementtoPr.R.CarrellandDr.J.Huntington,HaematologyDepartment,UniversityofCambridge,UK1.Arixtra®靠近ATIII分子2.Arixtra®与ATIII结合后，使之与Xa因子的亲和力增加，且这是一个不可逆的过程。3.ATIII与Xa因子结合后，将释放Arixtra®，后者又与其他ATIII分子结合。

22Fondaparinux:非常有利的药理学和药代动力学特征，可预测的剂量效应药代动力学不与非特异的蛋白质结合绝对生物利用度~100%线性药代动力学特征，无剂量依赖性用药后2小时达到峰浓度(Cmax)迅速起效:皮下注射给药后25分钟达到Cmax/2消除半减期~15小时个体间的药代动力学参数变异很小分布容积与血容量相近(~7–10l)没有在体内代谢的证据几乎全部以原形从尿中排出

23总体危险率降低=55.3%[CI45.8;63.2]16P=10-17总的VTE发生率(%)02468101214Arixtra®n=2673克塞n=270313.7%6.8%有效性的主要改善Arixtra®与依诺肝素(克塞)比较(起始日至第11天)

24Ximelagatran直接凝血酶抑制剂口服吸收率40％－70％血中活动型melagatrant1/2:3～4h.肾清除药物1－3h起效24mgBid（种族、年龄、食物、肥胖与肝损害不影响药效）DVT二级预防复发率下降76％大出血率1％肝酶升高率6％

257.溶栓治疗SK：负荷量250000u30min静注，继之100000u/h静滴24h（1977）；UK：负荷量4400u/kg，10min静注，继之4400u/（kg·h）静滴12～24h（1978）；tPA：100mg，2h内静滴（1990）。进行溶栓治疗应严格剔除禁忌证，并每2h监测APTT、TT与FDP等；溶栓后抗凝无疑会增加出血之并发症，仅当APTT<70Sec时，使用低分子肝素5～7日；目前已将PE的溶栓时间窗时限延至15日以内。

26水蛭素的特点：直接强力抑制凝血酶优点:1)不依赖AT;2)不被肝素酶、巨噬细胞、纤维蛋白单体与血浆蛋白中和；3)不与内皮细胞结合；4)能灭活血块上的凝血酶；5)阻止凝血诱导血小板凝聚；6)不诱发血小板减少；7)生物利用度（皮下注时后达90%）高;8)很少具抗原发性。

27血栓靶向性纳米超声造影剂氟碳纳米粒超声造影剂粒径为其它超声造影剂的十分之一，可避免肺的摄入；室温下为液态，可抵抗压力和机械应激；粒径小，其产生的回波较弱，背景噪声水平低抗纤维蛋白单抗靶向的纳米粒明显增强血栓位点的影像对比度，使血栓探查率从2％上升至83％，两次应用可进一步使血栓探查率提高至96％

28纳米粒MRI造影剂钆（Gd）鳌合物纳米粒可显像大小在0.5-7nm大小的纤维蛋白血凝块纳米颗粒表面耦联特异性的抗纤维蛋白单抗早期,可识别和发现不稳定粥样硬化斑块裂缝处的微血栓超顺磁性氧化铁纳米粒（USPIO）巨噬细胞积聚、血管内分布和较高的弛豫值被动性地弥散至非内皮化的新鲜血栓耦联RGD的USPIO主动地靶向于激活的血小板来对血栓进行造影靶向性纳米粒MRI造影剂结构示意图

29左：狗体内颈静脉血栓显像（纤维蛋白靶向性纳米粒为造影剂）右：人颈动脉内膜切除标本在体外纤维蛋白靶向性纳米粒造影剂孵育后的MRI显像（与非纤维蛋白靶向的纳米粒作对造）黄色高亮度区显示出粥样斑块帽破裂处以纳米粒为MRI造影剂的血栓显像

30注射纳米粒MRI造影剂的大鼠脑卒中模型箭头所示为脑组织中的微小血栓

31载药纳米粒在血栓病治疗中的应用防治血管成形术后再狭窄血管平滑肌细胞组织因子靶向性纳米粒载体+阿霉素或紫杉醇载地塞米松的纳米粒抑制血管平滑肌细胞的增生导管输入动脉血管抑制再狭窄载PDGFR-β特异性抑制剂的聚丙交酯纳米粒降低置入支架的冠状动脉的新生内膜的形成

32在血浆中，FVIII是由一条从C端衍生来的分子量为80kd的轻链(A3-C1-C2)和一条从N端衍生来的分子量为90-200kd的重链(A1-A2,或A1-A2-B)组成；轻、重链之间经Ca2+以非共价键相结合。重链与FVIII促凝活性(FVIII:C)有关，轻链则对FVIII和vonWillebrand因子(vWF)的结合具有重要性。

33血管壁损伤导致血液和内皮细胞的接触在细胞表面，FXa和FVa结合TF和FVIIa复合物激活FIX和FX组织因子(TF)被暴露，并和FVIIa或FVII结合，后者随后也被激活为FVIIa凝血外源性途径的启动

34FXa/FVa复合物将少量凝血酶原激活成凝血酶所形成的少量凝血酶激活FVIII、FV、FXI和局部的血小板，FXIa进而将FIX激活成FIXa放大相激活的血小板结合FVa、FVIIIa和FIXa

35在激活的血小板表面，FVIIIa/FIXa复合物激活FX“凝血酶爆发”导致纤维蛋白凝块的形成FXa和FVa结合，将大量凝血酶原激活成凝血酶，即“凝血酶爆发”.止血凝块的形成

36用于出血或血栓性疾病治疗的血液制品及其临床适应症

37