药物化学十四药物代谢反应ppt课件

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第十四章药物代谢反应drugmetabolism人民卫生出版社

1药物代谢的酶1第Ⅰ相的生物转化2第Ⅱ相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用4第十四章药物代谢反应drugmetabolism

2第一节概述introduction

3药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。

4药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物转化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物转化。第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

5第二节药物代谢的酶enzymesfordrugmetabolism

6第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内Ⅰ相生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。药物代谢的酶enzymesfordrugmetabolism

7酶的分类细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）还原酶系（reductase）过氧化物酶和单加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）水解酶（hydrolases）

8一、细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem，CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶（heme-coupledmonooxygenases）。需辅酶NADPH（reducedformofnicotinamideadeninedinucleotidephosphate，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。

9CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。

10不同的CYP酶作用药物的代谢CYP1A1多核芳烃的烃基化雌二醇的C-2和C-4-羟基化CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的N-脱甲基化CYP2A6香豆素羟化酶香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼古丁CYP2C是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的重要药物代谢有关S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化CYP2D6多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药物代谢有关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药物代谢有关红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、咪达唑仑等人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用

11二、还原酶系（reductase）还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系；醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。谷胱甘肽氧化还原酶（glutathioneoxidoreductase）醌还原酶

12三、过氧化物酶和单加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYP450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1，4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。

13单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶（flavinmonooxygenase，FMO）和多巴胺β-羟化酶（dopamineβ-hydroxylase）。FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。

14四、水解酶（hydrolases）水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶（epoxidehydrolase）等，它们和酯水解酶的作用相似。

15第三节第Ⅰ相的生物转化phaseⅠbiotransformation

16第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。氧化反应（oxidations）还原反应（reductions）脱卤素反应（dehalogenation）水解反应（hydrolysis）第Ⅰ相的生物转化phaseⅠbiotransformation

17一、氧化反应（oxidations）1．芳环及碳-碳不饱和键的氧化（1）含芳环药物的代谢：含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的。

18含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。

19如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如phenytoin和phenylbutazone。若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。

20（2）含烯烃和炔烃药物的代谢：由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平（carbamazepine）。

21烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1（aflatoxinB1）经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。

22炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。

232．饱和碳原子的氧化（1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。

24长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。例如抗癫痫药丙戊酸钠（sodiumvalproate），经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。

25烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。异戊巴比妥

26取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟基化产物。乙酸己脲

27（2）和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮（diazepam），经代谢后生成替马西泮（temazepam）地西泮替马西泮

283．含氮化合物的氧化含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。

29（1）N-脱烷基化和脱氨反应：N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂。是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。

30如β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢有两条不同途径。

31胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。利多卡因

32胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramine）经脱N-甲基代谢生成地昔帕明（desipramine）也具有抗抑郁活性。或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及N-异丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）经脱N-烷基后生成甲氧明（methoxamine），会引起血压升高，临床上用于升高血压。丙米嗪地昔帕明N-异丙甲氧明甲氧明

33（2）N-氧化反应：一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。

34叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine），在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。胍乙啶N-氧化物

35抗组胺药赛庚啶（cyproheptadine）在狗体内代谢时，主要产生-N-氧化物，而没有β-N-氧化物生成，这是由于体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到-和β-两种N-氧化物。赛庚啶-N-氧化物

36芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在体内第Ⅱ相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。

37酰胺类药物也会经历N-氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是N-羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行N-氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。

384．含氧化合物的氧化含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。其O-脱烷基化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C—O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。

395．含硫化合物的氧化含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应─S-脱烷基、氧化脱硫和S-的氧化。（1）S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物6-甲巯嘌呤（6-methylmercaptopurine）经氧化代谢脱6-甲基得巯嘌呤（mercaptopurine）。6-methylmercaptopurinemercaptopurine

40（2）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成S-单氧化物，进而转化为S-双氧化物。这些S-氧化物不稳定，较活泼，很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫喷妥（thiopental）经氧化脱硫生成戊巴比妥（pentabarbital）。

41（3）S-氧化反应：硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。如抗精神失常药硫利达嗪（thioridazine），经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪（mesoridazine），其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍

426．醇和醛的氧化含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。

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44二、还原反应（reductions）1．羰基的还原酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖药乙酸己脲（acetohexamide）经代谢后以生成S-（）-代谢物为主；镇痛药S-（+）-美沙酮（methadone）经代谢后生成3S，6S--（）-美沙醇。acetohexamideS-（）-代谢物methadone3S，6S--（）-美沙醇

452．硝基的还原芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。

463．偶氮基的还原偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（sulfasalazine）在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic）。后两者均有抗菌作用。sulfasalazinesulfapyridine5-aminosalicylic

47三、脱卤素反应（dehalogenation）在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。

48氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个-氢原子。偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是氯霉素产生毒性的原因之一。

49四、水解反应（hydrolysis）水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中、肾脏及其他组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。

50体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（cocaine）在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。cocaineprocainamideX＝NHprocaineX＝O

51第四节第Ⅱ相的生物转化phaseⅡbiotransformation

52第Ⅱ相生物转化又称结合反应（conjugation），是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式;然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。第Ⅱ相的生物转化phaseⅡbiotransformation

53对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对氨基水杨酸（p-aminosalicylicacid）。

54谷胱甘肽结合硫酸酯化结合葡萄糖醛酸的结合241氨基酸的结合3氨基酸的结合356甲基化结合乙酰化结合

55一、葡萄糖醛酸的结合（glucuronicacidconjugation）和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-二磷酸--D-葡萄糖醛酸（uridinediphosphateglucuronicacid，UDPGA）作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物结合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以-糖苷键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以β-糖苷键结合。结合反应是亲核性取代反应。UDPGA

56葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型—O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化。对乙酰氨基酚布洛芬对氨基水杨酸

57O-葡萄糖醛酸苷化反应和O-硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。如吗啡（morphine）有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3-O-糖苷物，是弱的阿片样拮抗剂；生成6-O-糖苷物，则是较强的阿片样激动剂。morphine

58参与N-葡萄糖醛酸苷化反应的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，结合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的伯胺和仲胺结合能力强，较易进行。此外，吡啶氮及具有1~2个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。磺酰胺类抗菌药物磺胺地索辛（sulfadimethoxine）经结合反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。sulfadimethoxinesulfinpyrazone

59二、硫酸酯化结合（sulfateconjugation）药物及代谢物可通过硫酸酯结合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（sulfotransferase）的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。PAPS

60参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基acetaminophensalbutamol酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。

61酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和3~9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机制尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚（acetaminophen）即是如此。羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸酯后，由于N—O键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西丁（phenacetin），在体内会引起肝、肾毒性。phenacetin

62三、氨基酸的结合（conjugationwithaminoacid）与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含羧酸类药物在体内的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。参加反应的氨基酸主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。结合反应是在辅酶A的作用下进行的，首先羧酸和辅酶A上的巯基（CoASH）形成酰化物，该酰化物再在氨基酸N-酰化转移酶的催化下，将其酰基转移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨基酸结合物。

63在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-异构体有效，R-（）-异构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和R-（）-异构体结合形成酰化辅酶A，不和S-（+）-异构体结合。形成的酰化辅酶A在体内酶的催化下发生差向异构化，生成R-和S-酰化辅酶A。S-酰化物很快水解得到S-（+）-布洛芬。通过这种方式手性药物实现了在体内异构体的转化。故在临床上布洛芬可以使用消旋体。Ibuprofen

64四、谷胱甘肽结合（glutathionecojugation）谷胱甘肽（glutathione，GSH）是含有硫醇基团的三肽化合物。硫醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用。此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。glutathione

65谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应（SN2）、Michael加成反应及还原反应。白消安硝酸甘油酯morphine

66谷胱甘肽结合物的形成不是以此作为代谢的最终形式，而通常是进行进一步的生物转化，最后谷胱甘肽结合物经降解生成巯基尿酸（mercapturicacid）衍生物的形式被排出体外。谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。当多卤代烃如三氯甲烷在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。

67五、乙酰化结合（acetylation）乙酰化反应是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径。前面讨论的几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。

68乙酰化反应是以乙酰辅酶A（acetylCoA）作为辅酶，在酰基转移酶（acyltransferase）的催化下进行的。acetylCoA

69首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化，然后再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨基上，形成乙酰化物。对于碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少，即使进行，结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺，由于其碱性中等，极易进行乙酰化反应。

70六、甲基化结合（methylation）甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。

71甲基化反应是在甲基转移酶（methyltransferase）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）为辅酶进行的反应。SAM

72酚羟基的甲基化反应主要是儿茶酚结构活性物质如肾上腺素（epinephrine）、去甲肾上腺素（norepinephrine）及多巴胺（dopamine）等的代谢。催化儿茶酚类物质氧甲基化的酶是儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT），甲基化时具有区域选择性（仅仅发生在3-位的酚羟基）和化学选择性（仅对邻二酚羟基）。非邻二酚羟基结构，如单酚羟基、其他二酚羟基一般不发生酚羟基甲基化。支气管扩张药特布他林（terbutaline）含有两个间位羟基，不发生甲基化代谢。norepinephrineterbutaline

73第五节药物代谢在药物研究中的作用Roleofdrugmetabolismindrugresearch

74AddYourText1一、设计和发现新药2二、优化药物的药动学性质AddYourText药物代谢在药物研究中的作用Roleofdrugmetabolismindrugresearch

751．寻找和发现新的先导化合物2．先导化合物的结构修饰3．对新药研究的指导作用一、设计和发现新药（designanddiscoveryofnewdrugs）

761．寻找和发现新的先导化合物通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药物化学的新药研究中已举不胜举。例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。从研究代谢产物设计新药至今仍是药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物中发现新的先导物仍是先导物的一个重要来源。

772．先导化合物的结构修饰在得到新的先导化合物后，利用药物代谢的知识还可以进行先导化合物的结构修饰。由于先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理，以及药物不良作用等，不能直接用于临床，需要对该先导化合物进行化学结构的改造和修饰，以得到具有良好的药效、合理的药代和最低的毒副作用的新药。利用药物代谢的知识来进行先导化合物结构修饰的方法有很多，药物的潜伏化（druglatentiation）和软药（softdrugs）设计是化合物结构修饰常用的方法。药物的潜伏化又包括前药（prodrugs）和生物前体（bioprecursor）。

78一些抗生素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素、红霉素等，由于结构中有许多极性基团，在使用过程中口服生物利用度较低，不能更好地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化后制成前药，增加了其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后，经水解产生活性。如氨苄西林（ampicillin）亲脂性较差，口服用药只吸收30%~40%，将极性基团羧基酯化后生成其前药匹氨西林（pivampicillin），口服吸收好，在体内经水解后产生氨苄西林而发挥作用。ampicillinpivampicillin

79软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。如肌肉松弛药十烃溴铵（decamethoniumbromide）是长效神经肌肉阻滞剂，在外科手术中作为麻醉的辅助用药。但在手术后，由于十烃溴铵不易被代谢，在体内滞留会引起肌肉疼痛。若将该药物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基，得到氯琥珀胆碱（suxamethoniumchloride）。氯琥珀胆碱中两个氮正离子之间的距离和十烃溴铵相同，产生的肌肉松弛作用相同，但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而缩短了其作用时间，减少了副作用。这是软药设计的典型例子。

80decamethoniumbromidesuxamethoniumchloride

813．对新药研究的指导作用在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活性化合物的代谢，探索可能发生代谢的部位，推测可能发生的反应，估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体，并研究其自身的药理和毒理性质，在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢的研究，了解和得到许多药代动力学的数据，为大规模临床研究做好准备。对手性药物，通过对其对映异构体在体内代谢转化的研究，了解药物的异构体立体选择性和立体专一性的代谢。在新药研究的过程中，可以通过对活性化合物代谢产物的研究，进行先导化合物的结构优化，来设计活性更好的化合物。

82二、优化药物的药动学性质（optimizationofdrugpharmacokinetics）1．通过修饰缩短药物的作用时间在某些药物的结构中引入一些在体内代谢过程中容易被代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等方面没有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烃溴铵（decamethoniumbromide）修饰得到氯琥珀胆碱（suxamethoniumchloride），就是通过缩短药物作用时间减少药物副作用的例子。

832．通过修饰延长药物的作用时间为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常通过对其结构进行化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，来降低药物在体内代谢的速度。例如利多卡因（lidocaine）用于治疗心律失常时，只能通过注射给药，因为口服给药时，利多卡因首先在肝脏经代谢生成，后者会被微粒体酰胺酶迅速水解生成无活性的二甲苯胺。lidocaine的衍生物妥卡尼（tocainide）因为结构中存在α-甲基甘氨酸，在肝脏仅仅被缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药物。lidocainetocainide

843．通过修饰提高药物的生物利用度某些药物在体内易于代谢，并生成结合产物排出体外，结果降低了药物的生物利用度。如研究口服避孕药时发现其6位极易被氧化生成羟基。极性基团羟基的引入通常更易生成极性结合物，从而被迅速消除。根据这一研究结果，若在该药物6位引入甲基后得到乙酸甲地孕酮（megestrolacetate），可以减少代谢，延长药物的疗效，从而提高药物的生物利用度。

854．指导设计适当的剂型口服给药的药物在其到达作用部位时，首先要经过胃肠道的消化酶及胃肠道壁和肝脏中存在的药物代谢酶的代谢去活化作用，这就是通常称为的“首过效应”。药物经过这些酶的作用，会使活性大大下降。例如镇痛药美普他酚（meptazinol）口服给药时，有非常高的“首过效应”，生成葡萄糖醛酸结合物，而排出体外，减少其活性。如果将口服给药改成直肠给药，可以避免“首过效应”的发生，增加药物的生物利用度。meptazinol

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