药物化学第七版第十四章药物代谢反应

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1、第十四章药物代谢反应drugmetabolism人民卫生出版社药物代谢的酶1第Ⅰ相的生物转化2第Ⅱ相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用4第十四章药物代谢反应drugmetabolism第一节概述introduction药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物转化和第Ⅱ相（p

2、haseⅡ）生物转化。第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。第二节药物代谢的酶enzymesfordrugmetabolism第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内Ⅰ相生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和

3、水解酶。药物代谢的酶enzymesfordrugmetabolism酶的分类细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）还原酶系（reductase）过氧化物酶和单加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）水解酶（hydrolases）一、细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem，CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。CYP4

4、50存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶（heme-coupledmonooxygenases）。需辅酶NADPH（reducedformofnicotinamideadeninedinucleotidephosphate，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。不同的CYP酶作用药物的代谢CYP1A1多核芳烃的烃基化雌

5、二醇的C-2和C-4-羟基化CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的N-脱甲基化CYP2A6香豆素羟化酶香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼古丁CYP2C是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的重要药物代谢有关S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化CYP2D6多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药物代谢有关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基

6、苯的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药物代谢有关红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、咪达唑仑等人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用二、还原酶系（reductase）还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系；醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为

7、辅酶。谷胱甘肽氧化还原酶（glutathioneoxidoreductase）醌还原酶三、过氧化物酶和单加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYP450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1，4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶（flavinmonooxyg

8、enase，FMO）和多巴胺β-羟化酶（dopami