药物的体内代谢和变质反应药物化学

《药物的体内代谢和变质反应药物化学》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、第三章药物的体内代谢和变质反应学习目标1．写出药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、外界影响因素，药物代谢反应的类型。2．应用预防变质反应发生的相关措施，解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题。3．应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验。4．知道第Ⅰ相和第Ⅱ相生物转化反应的类型。5．知道药物代谢在新药研究中的应用。药物代谢的定义药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化药物的生物转化（DrugBiotransformation）-----转化在体内酶的作用下进行代谢反应的分类官能团化反应---I相反应(PhaseI)结合反应---Ⅱ相反应

2、（PhaseⅡ）第一节药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化）官能团化反应进行氧化、还原、水解等化学反应---在酶的催化下使产生极性较大的官能团---如羟基、羧基、氨基和巯基等代谢产物的极性增大利于结合反应一、氧化反应碳原子上形成羟基、或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物药物代谢中最常见的反应---大多数药物都可能被氧化1．芳环的氧化引入羟基，得相应的酚类发生在芳环的对位如苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英失去活性。苯妥英羟基苯妥英2．烯烃和炔烃的氧化生成环氧化物中间体中间体的反应性较小不与生物大分子结合进一步代谢生成反式二醇化合物如抗癫痫药卡马西平卡马西

3、平3．饱和碳原子的氧化长链烷基的氧化发生在空间位阻较小的侧链末端，被氧化生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。如丙戊酸钠，芳烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上，常被氧化成苄醇或烯丙醇。如降血糖药甲苯磺丁脲，4．碳－杂原子的氧化氧、氮和硫等杂原子上的烷基在体内代谢过程中可以脱去，称为去烷基氧化反应。（1）C-O的氧化反应如非那西丁在体内去乙基，可生成活性代谢物对乙酰氨基酚。非那西丁对乙酰氨基酚（2）C-N的氧化反应如哌替啶氧化去烷基后，镇痛作用下降一半，致惊厥作用增加了2倍。哌替啶（3）C-S的氧化反应如西咪替丁氧化成亚砜化合物。西咪替丁5．胺类的氧化脂胺、芳

4、胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物---体内代谢方式复杂---产物较多主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应如β-受体阻断剂普萘洛尔代谢，经由两条不同途径，所得产物均无活性。叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。如氯丙嗪的氧化代谢。氯丙嗪6．醇、醛的氧化醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用下，氧化成相应的醛和羧酸。如维生素A的代谢即为氧化成维生素A醛和维生素A酸，其生物活性降低。二、还原反应1．卤化物的脱卤还原卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱氯或脱溴。如氟烷和甲氧氟烷可脱除溴和氯而保留氟：氟烷甲氧氟烷2．羰基化合物的

5、还原醛或酮在酶催化下还原为相应的醇---醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合---易于排泄如非甾体抗炎药物芬布芬，在体内经还原后生成仲醇类代谢物。芬布芬3．硝基及偶氮化合物的还原酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均生成相应的芳伯胺类及芳胺类衍生物。三、水解反应含酯和酰胺结构易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等---也可在体内的酸催化下进行产物的极性较其母体药物强如局部麻醉药普鲁卡因在体内代谢时绝大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。普鲁卡因第二节药物的结合反应（第Ⅱ相生物结合）一、生物转化与药物活性的关系药物经生物转化后，

6、其理化性质和生物活性多会发生改变，归纳起来主要有如下几种情况：（一）由活性药物转化成无活性代谢物如苯巴比妥经生物氧化后成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥而排出体外。苯巴比妥对羟基苯巴比妥（二）由无活性药物转化成活性代谢物如无生物活性的氯胍经体内氧化后环合成环氯胍，具有抗疟作用。氯胍环氯胍（三）由活性药物转化成仍有活性的代谢物如保泰松在体内代谢成羟基保泰松，羟基保泰松的药理作用不如保泰松强，但毒副作用比保泰松小。保泰松羟基保泰松（四）有无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物如利尿药呋塞米在机体内氧化后，在原结构的呋喃环上形成环氧化合物。呋塞米呋塞米的环氧化合物（五）经生物转

7、化改变药物的药理作用如抗忧郁药异烟酰异丙肼，经体内作用脱去异丙基成为异烟肼。异烟酰异丙肼异丙肼二、药物在体内生物结合反应的类型（一）与葡糖醛酸的结合如对乙酰氨基酚的酚羟基与葡糖醛酸结合形成醚型O-葡糖苷酸。对乙酰氨基酚醚型O-葡糖苷酸（二）与硫酸基结合如甲基多巴结合成甲基多巴硫酸酯。甲基多巴甲基多巴硫酸酯（三）与氨基酸的结合如异烟肼与甘氨酸的结合成酰胺。异烟肼与甘氨酸的酰胺产物异烟肼（四）与谷胱甘肽的结合如硝酸甘油形成硫醚氨酸。（五）乙酰化反应如异烟肼可经乙酰化反应生成异烟酰肼。异烟肼异烟酰肼（六）甲基化反应能发生甲基化反应的药物有儿茶酚胺类、苯酚类