药物的体内过程和药物代谢动力学

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1、第2章药物的体内过程和药物代谢动力学药物的体内过程药物代谢动力学的一些基本概念药物代谢动力学(药动学)，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间而量变(时量关系)的规律药物的体内过程是机体对药物的处置(disposition)过程：转运(吸收、分布、排泄)转化(代谢)转运和转化的动力学(速率)规律以数学公式和图表示之体内、血浆内、细胞内药物在体内(作用部位或血浆中)形成和维持有效浓度与其作用密切相关，药动学是制订给药方案的依据游离型药物体循环结合型药物代谢物生物转化(代谢)吸收排泄结合游离作用部位“受体”

2、组织库结合游离结合达到并维持一定浓度时刻在变化图2-1药物的体内过程和作用部位药物浓度的变化分布第1节药物的跨膜转运药物通过细胞膜的方式是否消耗能量：主动转运和被动转运是否需要载体：载体转运和非载体转运通过细胞膜的方式：滤过：水溶性扩散简单扩散：脂溶性扩散载体转运：易化扩散主动转运被动转运药物在体内转运的基本屏障药物通过的方式和影响因素相似药物在体内通过各种生物膜的运动，称药物的跨膜转运或药物的转运(吸收、分布和排泄)图2-2药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄细胞外细胞膜细胞内通过脂质扩散通

3、过水性信道通过载体转运图2-3药物通过细胞膜的方式一、被动转运(passivetransport)依赖于膜两侧的浓度差从浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的、通过脂质或孔道的扩散性转运，又称下山转运或顺梯度转运特点：不消耗能量、无饱和性、无竞争性抑制、当膜两侧药物浓度达平衡时则无净转运被动转运包括滤过、简单扩散、易化扩散等被动转运是大多数药物的转运方式(一)滤过又称水溶性扩散药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueouschannel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtrat

4、ion)大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜)的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(极性或非极性)物质可滤过多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物(MW>20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙一、被动转运(一)滤过又称水溶性扩散药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueouschannel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration)大多数

5、细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜)的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(极性或非极性)物质可滤过多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物(MW>20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙(二)简单扩散非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散(simplediffusion),又称被动扩散(passivediffusion)，绝大多数药物藉此通

6、过生物膜膜两侧药物浓度差药物脂溶性分子量解离度在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性通过速度通过程度绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性化合物分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂，易通过细胞膜离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(iontrapping)KaKaHAH++A-BH+H++B10pH-pKa=10pKa-pH=当pH=pKa时，当pH=pKa时,[HA]=[A-][B]=[BH+]pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液的pH值各药有其特有的、固定的pKa；pKa与

7、药物属于弱酸性或弱碱性无关；当pH与pKa的差异以数学值增减时，解离型与非解离型药物的浓度差异比值却相应地以指数值变化-3-2-10123低pHpH=pKa高pH碱性(B)酸性(HA)805020分子型药物浓度（%）图2-4体液pH对弱酸性或弱碱性药物解离的影响图2-5常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值弱电解质的解离程度在pH变化较大的体内对药物转运的影响更重要胃液pH变化范围1.5-7,尿液为5.5-8，对脂溶性适中的药物有重要临床意义如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内快7倍大多数碱性药物为含

8、氮化合物季铵带电荷，碱性强，不能通过脂质膜载体转运跨膜蛋白(细胞膜上的一种特殊结构)在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出，这种转运方式称为载体转运(carrier-mediatedtransport)，易化扩散和主动转运虽皆属之，但有不耗能与耗能之别载体转运特点：选择性、饱和性、竞争性、竞争性抑制两种方式：主动转运，易化扩散部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃肠道P-蛋