01 药物开发中的药物代谢和药物代谢动力学

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1、药物开发中的药物代谢和药物代谢动力学：生物分析化学家的primer，partⅠ摘要：面对先进的组合合成定义及特点：组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手结合一体,并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思,根据组合原理,系统反复连接,从而产生大批的分子多样性群体,形成化合物库(compoundlibrary),然后,运用组合原理,以巧妙的手段对库成分进行筛选优化,得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。组合化学与传统合成有显著的不同。传统合成方法每次只合成一个化合物；组合合成用一个构建模块的n个单元与另一个构建模块的n个单元同时进行一步反应，得到n×n个化合物；若进行m步反应，

2、则得到（n×n）m个化合物。组合化学合成包括化合物库的制备、库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤。和高通量筛选技术，药物开发过程继续发展。临床药物代谢和药物代谢动力学研究在先导确定和优化中起了关键作用。这一快节奏的开发过程给分析化学家施加了巨大的压力，设计更快和更敏感的分析技术来辅助药物发现和开发。这篇文章，两个系列中的第一部分向分析化学家介绍药物代谢原理。第二部分将讨论药物代谢动力学方面以及药物代谢数据怎样用以预测药代动力学参数。正文：技术创新和竞争压力引发了药物发现过程的巨大变化。分子生物学和人类基因组工程的进步在确定新的治疗靶标的进步中卓越的贡献。由于靶标确定中的技术发展、自动化的组

3、合化学合成和高通量筛选，药物发现过程快速的发展。鉴于这种发展，提高化合物在人体中目标药理活性的优化效率，而降低对动物研究的依赖已经成为一个挑战。新的化学实体（NCEs）通过组合合成和用靶标的作用信息来设计先导化合物的理性药物设计进入药物开发流程。HTS有助于确定先导化合物在高浓度下提供的所需效用。在次级筛选阶段，理化性质如溶解度、脂溶性和稳定性通过测定脂水分配系数脂水分配系数：（lipo-hydropartitioncoefficient）为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值，通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。脂水分配系数越大，越易溶于脂，反之则越易溶于水。易

4、溶于脂的物质在机体内呈现亲脂性或疏水性，而易溶于水的现象称为亲水性。公式：脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中浓度Co，在水相的浓度Cw。　P=Co/Cw和pKa酸的电离常数Ka，取负对数，即，-lgKa。可以说明酸的电离程度，即酸性强弱，酸越弱，Ka越小，pKa越大。来确定。这些参数在预测蛋白结合、组织分布和胃肠吸收过程非常有用。在先导化合物的优化过程中，筛选出的先导化合物使用体外试验进一步筛选。先导优化的目标是选择在人体中有所需药理活性的化合物。相关药代动力学参数如组织渗透、稳定性、肠吸收、代谢和清除通过体外系统获得。这些体外体系包括微粒体、肝细胞、用以确定代谢和评价代谢路径和速率的组

5、织切片、评价细胞转运吸收的caco-2细胞系。毒性数据可以通过器官特异性细胞系获得。早期先导化合物的潜在毒性知识和它们的可能代谢产物对成功的药物开发很关键。大多数的药物候选化合物在这一阶段失败，只有少数被定为足够安全和有效，进入下一步的开发。体内、外研究在活性候选化合物上都被进行。这些临床前研究的目标不仅仅是确定最有效的且有最合适的安全谱图的先导化合物，而且能选择最接近人类的的动物物种来进行毒理研究。了解所选化合物的药代动力学和代谢特征对设计合适的人类临床试验时必须的。药物开发各阶段如F1所示。不管是体内还是体外，要满足药物代谢研究的目的需要处理很大数量的样本来决定药物候选化合物和代谢物。同

6、样做很多结构化学来确定代谢物。对于分析化学家，了解绝大部分化合物将不会变成药物这一点很重要。Oftenelegancemustbetradedforspeedearlyintheprocess.以后，在临床试验中，一个特定化合物的样本数量将以指数方式增加，仔细的经过验证的方法不仅必须而且合理。这篇文章将指导生物分析化学家药物开发中的药物代谢和药代动力学方面。这篇文章的第一部分包含了药物代谢的基础。第二部分将讨论动力学和药物代谢以及动力学数据和某个药物的药物代谢动力学关系。Pathofadrug通过任意途径给药，药物将会按照F2所示到达血液。这个过程叫做吸收。血液中的药物在血浆血浆的主要作用是

7、运载血细胞，运输维持人体生命活动所需的物质和体内产生的废物等。血浆是血液的重要组成部分，呈淡黄色液体（因含有胆红素）。血浆的化学成分中，水分占90~92%，其他10%以溶质血浆蛋白为主，并含有电解质、营养素、酶、激素类、胆固醇和其他重要组成部分。血浆蛋白是多种蛋白质的总称，用盐析法可将其分为白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原三类。和血细胞血细胞又称“血球”，是存在于血液中的细胞，能随血液的流动遍及全身。以哺乳动物来说