药物代谢动力学课件

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1、第3章药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。前者主要以文字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。Fig.3-1SchematicrepresentationoftheADMEprocessofadrug.Drugwasabsorbedfromthesitesofadministrationintothesystemiccirculation,in

2、whichtheyreversiblelybindtoalbuminorotherproteins.Thebounddrugisinactive,thereforeitislimiteditssystemicdistribution,metabolisumandexcretion.Onlyfreedrugisabletocrossmembranetoreachtissues,sitesofdrugactionandbemetabolizedorexcreted.一、药物的转运药物的转运方式药物的吸收、分布和排泄本质上是药物分子

3、在体内跨过各部位生物膜的转运（跨膜转运）。TheADMEprocessesofdrugsusuallyinvolvetheirpassageacrossbiomembranes.Themechanismsthroughwhichdrugscrossbiomembranesincludepassivetransport,activetransportandothers(e.g.,facilitateddiffusion,endocytosis,pinocytosis,andion-pairtransport,etc.).被动转运

4、1．被动转运指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括简单扩散(simplediffusion)和滤过(filtration)。被动转运的作用力来源于膜两侧的药物的浓度差势能，势能越大转运动力越大，也称为顺浓度梯度转运或下山转运，大多数脂溶性药物属于此种转运方式。被动转运的特点为①不需要载体；②不消耗能量（ATP）；③无饱和现象；④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；⑤当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。药物跨膜转运主要影响因素药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响。溶

5、解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜的另一侧。化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。解离性和离子障(iontrapping)现象解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(iontrapping)现象。临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。药物

6、的pKa值和解离比例可用Handerson-Hasselbalch公式计算。Handerson-Hasselbalch公式药物的pKa值由公式可见，当溶液中药物的离子型与非离子型的浓度相等时，pH=pKa，即药物的pKa值是该药50%为离子型时所在溶液的pH值。溶液pH值改变与药物的解离度改变呈指数关系。pH值每增减１就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变10倍，从而影响其跨膜转运（见图3-2）。药物的理化性质决定其固定的pKa值。Fig.3-2Lipidmucosalbarrieractsasaniontrapping.Io

7、ntrappingissignificantformanyweakacidorbasedrugs.Forexample,whenaweakaciddrug(pKa=4.4)isdissolvedinthegastricjuice(ph=2.4),itsconcentrationdifferenceofionizeddrugbetweenbothsidesoflipidmucosalbarrieris100,000timesbecausethePHvalueofplasmais7.4.Acidicdrugsarewellabso

8、rbedintheacidicmediumofthestomach,howeveritisbetterfortheabsorptionsofbasicdrugsinthealkalinemediumofthesmallbowel.离子障(iontrapping)碱化酸化体液和