药物代谢药物代谢

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1、药物代谢药物代谢DrugMetabolism12药物代谢药物代谢的的定义定义°药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化°药物的生物转化°（DrugBiotransformation）–转化在体内酶的作用下进行3代谢的意义代谢的意义°能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理–包括药物和毒物–失活，并使排出体外°在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力–避免机体受到毒物的伤害4代谢反应的分类代谢反应的分类°官能团化反应–I相反应(PhaseI)°结合反应–Ⅱ相反应（PhaseⅡ）5官能团化反应

2、官能团化反应°进行氧化、还原、水解等化学反应–在酶的催化下°使产生极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等°代谢产物的极性增大°利于结合反应6结合反应结合反应°与内源性的小分子结合–药物或代谢产物的极性基团–在酶的作用下–葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等–以酯、酰胺或苷的方式°结合物都有极好的水溶性°可通过肾脏经尿排出体外7药物代谢药物代谢°有较大的甚至决定性的影响–药物的作用、副作用、毒性–给药剂量，给药方式，药物作用的时间–药物的相互作用等8药物代谢的研究药物代谢的研究°有重大的意义–对现有药物的合理应用–新药研

3、究°药物化学学习的一个必要内容910第一节第一节官能团化反应官能团化反应FunctionalizationReactions11肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶°主要存在于肝细胞内质网中–在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布°含有三种功能成分–黄素蛋白类的NADPH–细胞色素P450还原酶–血红蛋白类的细胞色素P450及脂质°各种外源性和内源性脂溶性分子代谢都需要这三种成份12细胞色素细胞色素P450P450酶酶°（CytochromeP450,CYP）°重要成分°在激活氧与底物结合中起着关键作用°利用分子

4、氧和NADPH的电子催化各种底物的羟基化反应P450+ROH+NADP++HORH+NADPH+H+O2213P450P450基因超家族基因超家族°1993年Nelson等制定统一命名法–根据P450分子的氨基酸序列–反映种族间P450基因超家族的进化关系°涉及大多数药物代谢的P450酶系–CYP1家族–CYP2家族–CYP3家族1477种重要的种重要的P450P450酶酶°名称占总P450代谢药物总量°CYP1A24%°CYP2A62%°CYP2C910%°CYP2C192%°CYP2D630%°CYP2E12%°CYP

5、3A450%15一、氧化反应（一、氧化反应（OxidationOxidation））°碳原子上形成羟基、或羧基；°氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物°药物代谢中最常见的反应–大多数药物都可能被氧化16氧化反应分类氧化反应分类°按药物的化学结构类型介绍–芳环–烯烃–烃基–脂环和杂环–胺17（一）芳环的氧化（一）芳环的氧化°引入羟基，得相应的酚类°发生在芳环的对位NHNHONHNNNH2HHOHRR普萘洛尔苯乙双胍1819芳环取代基的影响芳环取代基的影响°有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生–芳环的电子云密度减小–

6、如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化OOHSONO20芳环取代基的影响芳环取代基的影响°两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大H3CO的芳环上N–地西泮（Diazepam）的ClN氧化代谢发生在5位的苯环上，得4-OH-地西泮–不发生在含氯取代的并合的苯环上R21芳环氧化的历程芳环氧化的历程R重排OHRRRRH2OH2SO4OHOHOOHOSO3HMRRRGSHOHOHMOHNHAcSOHSGOGSH：谷胱甘肽M：生物大分子硫醚氨酸22环氧化物环氧化物与毒性与毒性°亲电反应性活泼的代谢中间体°可与DNA、RNA的亲核基团以共价

7、键结合°对机体产生毒性OONNHNNHHO核糖HO苯并（a）芘OHHOOH23（二）烯烃的氧化（二）烯烃的氧化°生成环氧化物中间体°中间体的反应性较小°不与生物大分子结合°进一步代谢生成反式二醇化合物OHOOHNNNONH2ONH2ONH2卡马西平24（三）烃基的氧化（三）烃基的氧化°饱和烷烃不被氧化代谢°有芳环或脂环结构，侧链的烃基可发生氧化CH3COOHHOH2Cω-氧化H3CCH3COOHH3CCH3H3Cω-1-氧化COOHH3C苄位氧化H3COHCH3COOHH3CH3COH25苄位碳易氧化苄位碳易氧化°产物醇°

8、醇进一步氧化成醛、酮、酸CH3CH2OHHHHHH3CNNH3CNNSSOOOOOO甲基磺丁脲OOHHHH3CNNSOOO甲苯磺丁脲的代谢26烯丙位和羰烯丙位和羰基基αα位的碳位的碳°易被氧化–类似苄位碳+NCH3NCH3NCH2OH+CH3CH2OHCHHOCH3HOCH3HOCH33CH3CH3CH