药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化

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1、药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化方浩第一部分概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排山体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此，研宂药物在体内代

2、谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用屮具有重要的地位。通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作力评判其成药性的重要研宂内容。在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助

3、大家更好的认识药物在体N所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。药物的代谢通常分为两相：即第I相生物转化(PhaseI)和第II相生物转化(PhaseII)。第I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第II相又称为结合反应(Conjugation),将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第I相反应后，无需进行第II相的结合反应，即可排出体外。第

4、二部分基本概念、基本知识及重点、难点—、药物代谢的酶(EnzymesforDrugMetabolism)第I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化一还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P-450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。(一)细胞色素P-450酶系CYP-450(CytochromeP-450enzymesystem,CYP-450)是一组酶的总称，巾许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物代谢酶系，在药物和冥它化学物质的代谢、去毒性屮起着非常重要的作

5、用。CYP-450存在于肝脏及其它肝脏外纟11织的内质屮，是一纟11由铁原卩卜啉偶联单加氧酶(Heme-coupledmonooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱釭反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及岗代烃的脱岗

6、反应。CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表1)。表1CYP-450催化的一些药物代谢的氧化反应类型产物底物r-ch3R

7、RR9R丫'cwRRCH?—X-R

8、(X=Nr0,S,卤累)R-X-Rpc=w,s)R-ObOHRvy^?HR，ROHR-CH(NH2)-CH3[^一g一供｝rcho^wR-X-Ric[R-C(OHXNH2)—CH3I，RCOCHa*NK/CYP-450属于体内的氧化一还原酶系，除Y催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。（二）还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加級

9、反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化一还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP-450酶系除了催化药物分子在体闪的氧化外，在肝脏微粒体屮的一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP-450酶系对这些基团也有还原作用。另一个重要的酶系是醛一酮还原酶，这些酶谣要NADPH或NADH作为辅酶。醛一酮还原酶也