药物化学结构与代谢

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1、化学结构与药物代谢概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变为有效结构。概述在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高

2、的产物。因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点，作用时程，结构转变以及产生毒性的原因，供药物化学研究人员在新药设计时参考。药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化和第II相生物转化。第I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第I相反应后，无需进行

3、第II相的结合反应，即可排出体外。由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其代谢的情况不同。内容药物代谢的酶第I相的生物转化第II相的生物转化药物代谢的影响因素药物代谢在药物研究中的作用药物代谢的酶第I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的糖类，主要是氧化-还原酶和水解酶。一、细胞色素P-450酶系细胞色素P-450酶系（CYP-450）是主要的药物代谢酶系。在药物代谢，其他化学物质代谢，去毒性中起到非常重要

4、的作用。CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）CYP-450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，药物代谢的酶从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代

5、烃的脱卤反应。CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应。CYP-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。二、还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成药物代谢的酶胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化—还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP－450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外

6、，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP－450酶系对这些基团也有还原作用。另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。醛-酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原酶和醌还原酶。药物代谢的酶三、过氧化物酶和其他单加氧酶过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为

7、氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶。FMO和CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成N－氧化物，二硫醚氧化生成S－氧化物。药物代谢的酶四、水解酶水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的

8、水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水解酶的作用相似。通常酰胺化合物比酯类化合