化学结构与药物代谢

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1、第三章化学结构与药物代谢ChemicalStructureandMetabolism第一节概述药物代谢定义：指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排除体外。药物的生物转化（DrugBiotransformation）转化在体内酶的作用下进行代谢的意义能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理–包括药物和毒物–失活，并使排出体外在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力–避免机体受到毒物的伤害代谢反应的分类官能团化反应–第I相反应(PhaseI)结合反应–

2、第Ⅱ相反应（PhaseⅡ）官能团化反应进行氧化、还原、水解等化学反应–在酶的催化下使产生极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等代谢产物的极性增大利于结合反应结合反应与内源性的小分子结合–药物或代谢产物的极性基团–在酶的作用下–葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等–以酯、酰胺或苷的方式结合物都有极好的水溶性可通过肾脏经尿排出体外药物代谢有较大的甚至决定性的影响–药物的作用、副作用、毒性–给药剂量，给药方式，药物作用的时间–药物的相互作用等一、细胞色素P-450酶系(CYPs)--主要的药物代谢酶系其催化的总

3、反应是:存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中主要是通过活化分子氧，是其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。第二节药物代谢的酶CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。CYP-450是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。二、还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而排出

4、体外。另一个重要的酶系是醛酮还原酶。一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。三、过氧化物酶和其它单加氧酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化和1.4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。四、水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多数存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸內肽酯酶。通常酰胺类化合物比脂类化合物比脂类化合物稳定

5、而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排除。第三节第Ⅰ相的生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。一、氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等；碳原子上形成羟基或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物；药物代谢中最常见的反应；–大多数药物都可能被氧化（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化1.含芳环药物的代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行。引入羟基，得相应的酚类，发生在芳环的对位。芳环氧化的历程芳环取代基的影响有吸电

6、子取代基，羟基化反应就不易发生–芳环的电子云密度减小–如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上–地西泮（Diazepam）的氧化代谢发生在5位的苯环上，得4-OH-地西泮–不发生在含氯取代的并合的苯环上环氧化物与毒性亲电反应性活泼的代谢中间体可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合对机体产生毒性2.含烯烃和炔烃药物的代谢生成环氧化物中间体中间体的反应性较小不与生物大分子结合进一步代谢生成反式二醇化合物酶可以按照它们催化的反应类型分为六大类：脱氢酶、转移酶、水解酶、裂解酶、

7、异构酶和合成酶。（二）饱和碳原子的氧化1.含脂环和非脂环结构的药物的氧化烷烃类药物主要为羟基化，再进行ω－氧化及ω－1氧化。--如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N－脱甲基为奥沙西泮。--降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸。含脂环结构的药物易在环上羟基化醋磺己脲自由基，因其能够引发许多疾病和加速衰老而“臭名远扬”。那么何谓自由基？简单的说，就是在我们这个由原子组成的世界中，有一个特别的法则，只要有两个以上的原子组合在一起，它的外围电子就一定要配对，如果不配对，它们就要去寻找另一个电子，使自己变

8、成稳定的元素。科学家们把这种有着不成对的电子的原子或分子叫做自由基。当一个稳定的原子的原有结构被外力打破，而导致这个原子缺少了一个电子时，自由基就产生了。它非常活跃，强烈的渴望寻找到能够与自己结合的另一个电子，有时甚至去抢别人的电子，也就容易与其他物质发生化学反应。当它与其他物质结合的过程中得到或失去一个电子时，就会恢复平衡，变成稳定结构。这种电子得失的活动是自由基让细胞失去正常的生理功能，从而导致