第三章 化学结构与药物代谢 一

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1、第三章化学结构与药物代谢ChemicalStructureandMetabolism第一节概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的

2、产物。因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为轭合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反

3、应，即可排出体外。第二节药物代谢的酶(EnzymesforDrugMetabolism)第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化—还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P—450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。一、细胞色素P—450酶系CYP—450(CytochromeP—450enzymesystem，CYP—450)是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。CYP—450存在于肝

4、脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coupledmonooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP—450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N—氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP—450还催化有机硫代磷酸酯的

5、氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表3—1)。CYP—450属于体内的氧化—还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。二、还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化—还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP—450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP—450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺

6、。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP—450酶系对这些基团也有还原作用。另一个重要的酶系是醛—酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。醛—酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表3—2)。在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶(Glutathioneoxidoreductase)和醌还原酶。三、过氧化物酶和其它单加氧酶过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP—450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化(如N—脱烃基化反应)和1，

7、4—二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶还有前列腺素—内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧物酶(Myeloperoxidase)。单加氧酶中除了CYP—450酶系外，还有黄素单加氧酶(Flavinmonooxygenase，FMO)和多巴胺β-羟化酶(Dopamineβ-hydroxylase)。FMO和CYP—450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺、肼类化合物氧化成N—氧化物，仲胺氧化成羟基胺，羟胺氧化成硝基化合