《药物代谢反应》PPT课件

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1、基本要求掌握：有关概念。熟悉：药物代谢的酶；药物代谢的第Ⅰ相和第Ⅱ生物转化。了解：药物代谢在药物研究中的作用。第十四章药物代谢反应第一节概述药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外的过程。药物进入机体后，产生两方面作用药物对机体：药效和毒性；机体对药物：药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相--官能团化反应：在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如

2、羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相--结合反应，将第Ⅰ相中产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。细胞色素P450酶系还原酶系过氧化物酶和单加氧酶水解酶第二节药物代谢的酶一、细胞色素P450酶系主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他物质代谢、去毒性中起到重要作用。存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶，需辅酶和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（失电子、脱氢和氧化反应）。C

3、YP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。二、还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（得电子、加氢和脱氧反应），通常是使羰基转变成羟基，将氮还原成胺，便于进入结合反应而排出体外。主要是一些氧化-还原酶系。氧化和还原双重功能：CYP450酶系；醛-酮还原酶，需NADPH或NADH作为辅酶；谷胱甘肽氧化还原酶醌还原酶三、过氧化物酶和单加氧酶过氧化物酶属于血红蛋白，是和单加氧酶最为类似的一种酶。以过氧化物作为氧的来

4、源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1，4-二氢吡啶的芳构化。还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶。单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶和多巴胺β-羟化酶。FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。四、水解酶主要参与酯和酰胺类药物的水解代谢多存在于血浆、肝、肾和肠中，尽管其它组织中也有水解酶，但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。酯水解

5、酶：主要：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶等。是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。氧化反应还原反应脱卤素反应水解反应第三节第Ⅰ相的生物转化一、氧化反应（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化1、含芳环药物的代谢：含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的。含芳环药物的氧化代谢是以酚的代谢产物为主：供电基使反应容易进行，生成

6、酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电基削弱反应进行，生成酚羟基在取代基的间位。芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，发生在位阻较小的部位。如含有两芳环，一般只有一个芳环发生氧化代谢。若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。2、含烯烃和炔烃药物的代谢：由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平。烯烃经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物

7、，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1代谢生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如炔雌醇会发生这类酶去活化作用。（二）饱和碳原子的氧化1、含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。长链烷烃常在碳末端甲基氧化生成羟基，

8、进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化发生在碳末端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。例如抗癫痫药丙戊酸钠。除ω-和ω-1氧化外，还在有支链的碳上氧化，生成羟基化合物。如异戊巴比妥的氧化。取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药。（三）含氮化合物的氧化主要发生在两个部位：在和氮原子相连接的碳上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；发生N-氧化反应。2、和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：如羰基的碳、苄位碳及烯丙位的碳原子，受到sp2碳原子作用