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分类号：Ｒ５５１．２单位代码：１０１８３研究生学号：２０１５７３４００６密级：公开吉林大学硕士学位论文专业学位（）２８７例老年淋巴瘤的临床、病理、疗效及预后特征分析ＣｌｉｎｉｃａｌＰａｔｈｏｌｏｉｃａｌＥｆｆｉｃａｃａｎｄＰｒｏｎｏｓｔｉｃＡｎａｌｓｉｓｏｆ２８７，ｇ，ｙｇｙＥｌｄｅｒｌｙＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＬｍｈｏｍａｙｐ作者姓名：戴伊奇类别：临床医学硕士领域（方向）：内科学指导教师：白鸥教授＊培养单位一：白求恩第医院２０１８年５月？ 287例老年淋巴瘤的临床、病理、疗效及预后特征分析Clinical,Pathological,EfficacyandPrognosticAnalysisof287ElderlyPatientswithLymphoma作者姓名：戴伊奇领域（方向）：内科学指导教师：白鸥教授类别：临床医学硕士答辩日期：2018年530月日 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、、修改、发行、出租改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的硕士学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研宄工作所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：４日期：＞丨？年々月邛日 中文摘要287例老年淋巴瘤的临床、病理、疗效及预后特征分析目的：探讨老年淋巴瘤的临床特点、病理类型、治疗及预后相关因素。方法：回顾性分析2008年1月-2016年12月期间就诊于吉林大学第一医院肿瘤中心血液科初诊的287例老年淋巴瘤患者（年龄达到65岁及以上）的临床资料，包括临床特征、病理类型、治疗及预后相关因素等。对本组老年淋巴瘤患者进行随访，随访时间截至2017年12月。生存分析采用Kaplan-Meier方法，单因素分析采用Log-rank检验，并通过COX比例风险模型进行多因素分析。结果：1、老年淋巴瘤，男性多于女性，男/女为1.49：1，中位年龄72岁（65-90岁）。2、287例老年淋巴瘤中，257例为非霍奇金淋巴瘤，占89.54%，12例为霍奇金淋巴瘤，占4.18%，其余18例为病理类型未明确的淋巴瘤。257例非霍奇金淋巴瘤中，病理表型为B细胞者207例，占72.13%，病理表型为T细胞者35例，占12.20%。最主要的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，134例，占46.70%，其次为滤泡性淋巴瘤，18例，占6.27%。3、治疗方案包括：霍奇金淋巴瘤：以ABVD为主的化疗方案；非霍奇I 金淋巴瘤：①CHOP或CHOP样化疗方案②利妥昔单抗联合CHOP或CHOP样化疗方案③联合其他靶向治疗及其他治疗方式（包括硼替佐米、细胞生物治疗、放疗）。4、接受≥4疗程规律治疗的老年淋巴瘤患者有162例，平均年龄为71.91岁（65-87岁），男/女为1.49：1，根据Ann-Arbor分期，Ⅲ-Ⅳ期者为107例，占66.05%。治疗总反应率ORR为83.95%，CR+CRu为22.84%(37/162)，PR为61.11%(99/162)，PD为8.02%（13/162），SD为8.02%（13/162）。5、162例老年淋巴瘤患者进行规律治疗（≥4疗程），随访至2017年12月，89例存活，存活率为56.32%。中位生存时间为51个月，1年、2年、3年生存率分别为79.75%、48.73%、30.38%。6、单因素预后分析显示，性别、B症状、基础疾病、IPI评分、β2微球蛋白、病理类型等因素可能与老年淋巴瘤患者预后相关；多因素分析显示，IPI评分、B症状、β2微球蛋白与预后存在统计学差异，但三者亦是非老年淋巴瘤的预后因素，考虑不是老年淋巴瘤的独立预后因素。结论：1、老年淋巴瘤，男性多于女性，初诊时多伴随B症状（66.55%），处于疾病晚期（Ⅲ/Ⅳ期占64.81%），并且约半数以上的患者血沉、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白升高，55%以上合并基础疾病。2、老年淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤为主，其中最主要的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，其次为滤泡性淋巴瘤。病理特征并无特殊性。3、老年淋巴瘤在给予规律治疗≥4疗程时，生存时间优于未规范治疗的II 患者，并且B细胞淋巴瘤患者的中位生存优于T细胞淋巴瘤，两者存在显著统计学差异（P=0.034）。4、基础疾病可能并非是影响老年淋巴瘤中位生存时间的预后指标。老年淋巴瘤患者，在完成规律治疗后（≥4疗程），可能会改善老年患者的预后。关键词：老年，淋巴瘤，病理类型，临床特征，预后III AbstractClinical,Pathological,EfficacyandPrognosticAnalysisof287ElderlyPatientswithLymphomaObjective:Toexploretheclinicalfeatures,pathologicaltypes,treatmentandprognosisrelatedfactorsofelderlylymphoma.Methods:Toretrospectivelyanalyzetheclinicaldataof287elderlypatientswithlymphoma(aged65andover)whowerenewlydiagnosedattheDepartmentofHematologyoftheCancerCenterofJilinUniversityFirstHospitalfromJanuary2008toDecember2016,includingclinicalfeaturesandpathologicaltypes.,treatmentandprognosisrelatedfactors.TheelderlylymphomapatientsinthisgroupwerefollowedupuntilDecember2017.Kaplan-Meiermethodwasusedforsurvivalanalysis,Log-ranktestwasusedforsinglefactoranalysis,andmulti-factoranalysiswasperformedbyCOXproportionalhazardmodel.Results:1.Olderagelymphoma,malethanfemale,male/female1.49:1,medianage72(65-90).2.Ofthe287elderlylymphomas,257werenon-Hodgkin'slymphomas,accountingfor89.54%;12wereHodgkin'slymphomas,accountingfor4.18%;theremaining18werelymphomasofunknownpathologicaltype.Ofthe257IV non-Hodgkin'slymphomas,207werepathologicphenotypes,accountingfor72.13%,and35werepathologicalphenotypes,accountingfor12.20%.ThemainpathologicaltypeisdiffuselargeB-celllymphoma,134cases,accountingfor46.70%,followedbyfollicularlymphoma,18cases,accountingfor6.27%.3.Treatmentoptionsinclude:Hodgkin'slymphoma:ABVD-basedchemotherapy;Non-Hodgkin'slymphoma:1)CHOPorCHOP-likechemotherapy2)RituximabincombinationwithCHOPorCHOP-likechemotherapy3)CombinedwithothertargetedtherapiesAndothertreatments(includingbortezomib,cellbiotherapy,andradiotherapy).4.Therewere162elderlypatientswithlymphomawhoreceived≥4cyclesoftreatment.Theaverageagewas71.91years(65-87years),male/femalewas1.49:1.AccordingtotheAnn-Arborstage,107patientswereinstageIII-IV.Accountingfor66.05%.TheoverallresponserateofORRwas83.95%,CR+CRuwas28.84%(37/162),PRwas61.11%(99/162),PDwas8.02%(13/162),andSDwas8.02%(13/162).5.Patientswhoreceived≥4coursesofregulartreatmentwerefollowedup.ByDecember2017,89patientssurvived,andthesurvivalratewas56.32%.Themediansurvivaltimewas51months.Theone-,two-,andthree-yearsurvivalrateswere79.75%,48.73%,and30.38%,respectively.6.Univariateprognosticanalysisshowedthatgender,Bsymptoms,underlyingdisease,IPIscore,β2microglobulin,pathologicaltypesandotherfactorsmayberelatedtotheprognosisofelderlypatientswithlymphoma;multivariateanalysisshowedthatIPIscore,Bsymptoms,β2microglobulinThereV isastatisticallysignificantdifferencefromtheprognosis,butthethreearealsoprognosticfactorsfornon-elderlylymphomas.Consideringitisnotanindependentprognosticfactorforelderlylymphomas.Conclusions:1.Olderlymphomas,morementhanwomen,weremorelikelytohaveBsymptoms(66.55%)atthetimeofinitialdiagnosis,advanceddisease(64.81%instageIII/IV),andabout≥50%ofpatientshaderythrocytesedimentation,lactatedehydrogenase,andβ2microglobulin.Increased,morethan50%combinedwithunderlyingdiseases.2.Non-Hodgkin'slymphomaisthemaintypeofelderlylymphoma.ThemostcommonpathologicaltypeisdiffuselargeB-celllymphoma,followedbyfollicularlymphoma.Pathologicalfeaturesarenotunique.3.Agedlymphomahadabettersurvivaltimethanpatientswithnon-standardizedtherapywhengivenregulartreatment≥4courses,andthemediansurvivalofpatientswithB-celllymphomawasbetterthanthatofT-celllymphoma.Therewassignificantdifferencebetweenthem(P=0.034).4,Theunderlyingdiseasemaynotbeaprognosticindicatorofthemediansurvivaltimeofelderlylymphomas.Patientswithadvancedlymphoma,aftercompletingregulartreatment(≥4coursesoftreatment),mayimprovetheprognosisofelderlypatients.Keywords:Aged,lymphoma,pathologicaltype,clinicalfeatures,prognosisVI 目录前言...................................................................................................................1第1章绪论...................................................................................................2第2章综述...................................................................................................4老年淋巴瘤的研究进展.......................................................................................42.1老年淋巴瘤的流行病学特征......................................................................42.2老年淋巴瘤的病理类型..............................................................................52.3老年淋巴瘤的临床特征..............................................................................62.4老年淋巴瘤患者的综合评估......................................................................62.5老年淋巴瘤的治疗......................................................................................72.5.1化学治疗...............................................................................................72.5.2分子靶向治疗.......................................................................................82.5.3造血干细胞移植...................................................................................92.6老年淋巴瘤的预后......................................................................................11第3章临床资料和研究方法.............................................................................133.1研究对象....................................................................................................133.2入组标准....................................................................................................133.3治疗............................................................................................................133.4疗效评价....................................................................................................143.5随访............................................................................................................143.6统计学分析................................................................................................14第4章结果.................................................................................................15VII 4.1一般资料....................................................................................................154.2病理特征....................................................................................................164.3疗效评价....................................................................................................174.4生存分析....................................................................................................184.5预后分析....................................................................................................204.5.1单因素预后分析...................................................................................204.5.2多因素预后分析.................................................................................20第5章讨论.................................................................................................22第6章结论.................................................................................................25参考文献.................................................................................................................26作者简介及在学期间所取得的科研成果.............................................................32致谢.................................................................................................................33VIII 中英文缩略词对照表英文缩写英文名称中文名称HLHodgkinlymphoma霍奇金淋巴瘤NHLnon-Hodgkinlymphoma非霍奇金淋巴瘤DLBCLdiffuselargeBcelllymphoma弥漫大B细胞淋巴瘤FLfollicularlymphoma滤泡性淋巴瘤MCLmantlecelllymphoma套细胞淋巴瘤CRcompleteremission完全缓解CRuUnconfirmedCompleteRemission不确定的完全缓解PRpartialremission部分缓解SDdiseasestable稳定PDdiseaseprogression疾病进展OSoverallsurvival总生存期CGAcomprehensivegeriatricassessment老年综合评估HDTHigh-dosechemotherapy大剂量化疗ASCTautologoushematopoieticstemcelltransplanation自体造血干细胞移植IX 前言前言淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统的恶性肿瘤，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变相关，但目前其病因及发病机制仍未明确。根据临床及病理特征主要分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。目前来看，淋巴瘤是全世界增长最迅速的恶性肿瘤之一，淋巴瘤在我国居癌症新发病例第10位以内，约占全部癌症的2.46%，在我国男性常见恶性肿瘤中居第8位；在西方国家，淋巴瘤的发病较我国更高，约占所有恶性肿瘤的3%～4%，其中，在欧美、澳大利亚以及新西兰等国家的发病率高达10～15/10万人。因此需提高对本病的重视程度。目前，老年淋巴瘤的发病率还在不断增高。在美国，近年来NHL的发病率明显升高，其中以老年组（年龄＞65岁）增长显著。老年人由于一般状态欠佳、重要脏器功能减退并且常合并一些基础疾病，所以老年淋巴瘤患者与年轻患者在临床特征、治疗及预后等方面有所不同，需要临床医生更加高度重视。本研究回顾性分析2008年1月-2016年12月期间就诊于吉林大学第一医院肿瘤中心血液科收诊的287例老年淋巴瘤患者（年龄达到65岁及以上）的临床资料，包括患者的一般特征、临床特征、病理特征、治疗及预后相关因素，从而为老年淋巴瘤患者的早期诊断及合理治疗提供临床参考1 第1章绪论第1章绪论淋巴瘤（lymphoma）起源于淋巴结和淋巴组织，是免疫应答过程中出现异常增殖导致的恶性肿瘤，是最常见的血液系统恶性肿瘤之一。但其病因及发病机制目前仍未明确，可能与细菌感染、病毒感染、环境因素、免疫抑制及自身免疫系统疾病有关。淋巴瘤的高度异质性在病理形态、临床特征及生物学行为上均体现。所以，不同病理类型的淋巴瘤有着各自的独立特征，包括形态学特征、免疫表型、临床特征及预后。淋巴瘤具有多样性和全身性的临床特点，无痛性进行性的淋巴结肿大起病是其共同的临床表现。HL和NHL不同的病理组织学变化也形成了各自独特的临床表现。HL的特异性症状为饮酒后淋巴结疼痛；NHL有向远处扩散和结外侵犯倾向。目前HL被认为是血液系统肿瘤中治愈率较高的一种疾病，而NHL的治疗效果则较差，但随着临床上分子靶向药物的广泛应用，一些NHL的预后得到了明显改善。美罗华在FL、DLBCL、MCL等治疗中都取得了较好疗效，其他CD23、CD22、CD52、CD30等单克隆抗体的应用仍在进一步积极研究中。近年来，老年淋巴瘤患者的发病率仍在逐渐上升，与其他淋巴瘤患者相比，老年淋巴瘤患者由于受多种因素影响，如一般情况差、基础疾病多、骨髓再生功能低下、肝肾功能异常及治疗易引起并发症等，对放、化疗耐受性差、预后差，早期病死率高。因此，老年淋巴瘤患者有别于其他患者，需提高对该疾病的重视程度。不同的国家和地区、不同的民族和不同的文化背景，对老年的理解都不太一致。世界卫生组织建议，由于目前全球的年龄呈普遍增高趋势，可将年龄达到65岁及以上的人定义为老年人。本研究对2008年2 前言1月-2016年12月期间就诊于吉林大学第一医院肿瘤中心血液科收诊的287例老年淋巴瘤患者（年龄达到65岁及以上）的临床资料进行回顾性分析，分别对这组患者的临床特征、治疗及预后进行分析，进一步探讨老年淋巴瘤患者的治疗及预后，为更好地认识老年淋巴瘤提供临床依据。3 第2章综述第2章综述老年淋巴瘤的研究进展淋巴瘤（lymphoma）是一类起源于淋巴造血系统的单克隆增殖性疾病，根据病理类型，分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）两大类。根据现有的研究，霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的起病原因及发病机制还不是十分明确。目前认为，可能淋巴瘤的病因与免疫缺陷、感染、遗传倾向相关，其他的危险因素可能还包括受教育程度、社会经济地位、职业和环境因素、住所的大小及小型家庭、吸烟、饮食及输血等。虽然上述因素还没有明确的证据，但是免疫功能降低、感染和遗传易感性与淋巴瘤的发病可能是密切相关的，目前被列为主要的危险因素。淋巴瘤的临床特征、病理形态学和生物学行为具有高度的异质性。不同的病理类型有独自的免疫学和形态学表型，遗传特征，特殊的临床特征和预后。老年淋巴瘤患者由于受多种因素影响，如一般情况差、基础疾病多、骨髓再生功能低下、肝肾功能异常及治疗易引起并发症等，对放、化疗耐受性差、预后差，早期病死率高。因此，老年淋巴瘤患者有别于其他患者。NHL的发生率约是HL的6倍，且NHL的发病高峰年龄是老年人，HL的发病高峰年龄相对较年轻，因此本综述主要讨论NHL老年患者的流行病学特征、疾病特点、预后、治疗及研究进展。2.1老年淋巴瘤的流行病学特征近年来，国内外均对淋巴瘤做了大量的流行病研究，提示淋巴瘤的发病4 第2章综述率亦显著升高，并且随着人口老龄化的日益加剧，老年淋巴瘤发病率的增高[1,2]更为明显，特别是NHL。在美国，预计65岁以上的淋巴瘤发病率将达到[3]一个新的高峰，其中，HL将增长70%，NHL将增长67%。NHL在欧洲，[4]澳大利亚和新西兰的发病率约10-15/10万人，尽管我国的发病率不及这些发达国家，但研究提示NHL在过去30年间，发病率以每年3%～5%的速度递增，世界范围内其发病率增长约1倍，在我国男性常见恶性肿瘤中居第8位，是增长速度最快的常见恶性肿瘤之一。HL的发病率远低于NHL，近20[1]年其发病率一直呈下降趋势。2.2老年淋巴瘤的病理类型老年淋巴瘤的病理类型与青年淋巴瘤患者并无差别，在2001年WHO正式推出了造血与淋巴组织肿瘤分类，并分别在2008年、2016年进行了修订，按组织病理学改变，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。HL包括结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤；NHL主要分为前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、成熟B细胞肿瘤、成熟T/NK细胞淋巴瘤。老年患者以NHL为主，NHL的病理类型主要分为B细胞和T细胞来源[3]两大类，其中以B细胞来源淋巴瘤更常见。发病率较高的几种病理类型包括：弥漫大B细胞淋巴瘤、非特异性外周T细胞淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋[5]巴瘤、滤泡淋巴瘤和结外黏膜相关淋巴瘤。因为老年淋巴瘤发病率高、预后差、合并基础疾病较多，因此在临床诊疗过程中，需要根据不同病理类型淋巴瘤的特点，给予其有必要的个体化治疗。5 第2章综述2.3老年淋巴瘤的临床特征老年NHL患者的临床及生物学特性较其他患者有所不同。老年NHL患者在初诊时，多已进展为疾病晚期（根据AnnArbor分期，Ⅲ-Ⅳ期），这一[6]比例较年轻患者高。老年NHL多以结内起病为主，首发症状多为浅表淋巴[7]结无痛进行性肿大，而老年患者常伴有不同程度的慢性基础疾病，其症状常不典型，误诊率高。因为以结外症状首发的淋巴瘤患者容易易被误诊为相应部位的肿瘤或炎性结节。由于老年淋巴瘤患者初诊时疾病分期晚、合并基[8]础疾病多、化疗耐受性差等因素，其疗效及预后总体上较青年患者差。2.4老年淋巴瘤患者的综合评估淋巴瘤患者在明确诊断后，还需进行治疗前的综合评估，通过准确的评估结果，才能得到更加安全有效的治疗。对老年淋巴瘤患者来说，这一点显得尤为重要。根据世界卫生组织（WHO）对老年期年龄的划分标准：65岁以上为老年人。但临床意义上的老年人并不是单纯根据年龄来划分的，治疗前需要更加精准评估患者的基础状态。老年综合评估（comprehensivegeriatricassessment,CGA）是对老年人身体、心理功能和医学等多项目、全方位立体的进行鉴定的诊断过程，可以更加清晰准确判断老年患者的综合状态，已经成为老年医学中非常重要的工具[9]之一。通过CGA能够更大限度地改善老年人的生活质量。CGA在国外已[10,11]经得到了广泛应用，但在国内无论是患者及家属群体还是医务人员，CGA的目前还不够普及，能够得到有效应用的也就更少了。CGA主要包括：躯体功能评估、全面的临床评估、心理和认知功能评估，以及环境/社会因素评估四个方面内容。随着CGA的广泛应用，CGA被提议，可以作为一种有效的6 第2章综述方法来帮助老年淋巴瘤患者选择合适强度的治疗，从而达到更加精准有效的分层治疗。2.5老年淋巴瘤的治疗淋巴瘤治疗是以化学治疗为主，联合分子靶向治疗、放射治疗、免疫治疗、生物治疗的综合治疗，必要时还可行造血干细胞移植治疗。对于老年淋巴瘤而言，需更加全面、慎重的评估患者的综合情况，从而制定更加安全有效的治疗方案。所以近年来，关于老年淋巴瘤的治疗已经日渐成为一个越来越重要的临床问题。2.5.1化学治疗化学治疗是淋巴瘤的主要治疗方法，对于一般状态良好的老年患者来说，毋庸置疑，应该选择常规、足量的化疗方案，以达到良好的治疗效果。然而，对于一些合并基础疾病、一般状态差以及重要脏器功能减退的患者而言，接受细胞毒类化疗药物则更加容易出现严重的化疗不良反应，如重要脏器功能衰竭（心肾功能）、严重的骨髓抑制等。但改良化疗方案的同时，也就意味着降低了化疗药物的作用效果，因为化疗剂量强度与疗效及预后是密切相关。所以，老年淋巴瘤的治疗一直以来都是极具挑战性的。[10]MarchesiF等对73例老年淋巴瘤患者（年龄≥75岁）进行回顾性研究，该研究根据老年综合评估（CGA）情况进行分组，一组患者接受足量蒽环类药物的化疗方案，另一组患者降低蒽环类药物的剂量，接受改良后的化疗方案。结果提示，两组的总反应率为：91.2%vs.69.7%，（P=0.003）；2年PFS为：47.2%vs.21.6%,（P=0.006）;2年OS为：58.3%vs24.3%,（P=0.003），根7 第2章综述据该研究的数据提示，应用足量蒽环类药物的化疗方案比改良的化疗方案更有效，当然通过CGA来对患者进行评估是能够得到更好的治疗效果。[12-15]目前还有研究表明，老年淋巴瘤与年轻的淋巴瘤患者在临床表现、病理特征及疗效方面并无明显差异。这些患者在得到规律、标准、足量的化疗方案治疗后，疗效及预后就会远高于那些应用剂量调整后方案的患者们，但仍需进一步的前瞻性研究。而对于年龄更大或者机体条件较差的患者，不应该仅仅是减少标准剂量的化疗，而应该进一步积极探究，可能需要有更多创新的、可行的治疗方法。2.5.2分子靶向治疗近年来，随着分子生物学技术的发展，分子靶向药物治疗进入了一个全新的时代，在临床取得了很好的效果。尤其是对老年淋巴瘤，由于患者整体对化疗药物耐受较差，分子靶向治疗对此类患者来说，无疑是更好的选择。美罗华（利妥昔单抗）是一种单克隆抗体，在体内可与CD20抗原特异性结合，从而引起B细胞溶解。其作用机制为美罗华与CD20结合介导产生[11,27]细胞毒作用，进而通过一系列效应杀伤肿瘤细胞。美罗华投入临床应用[13]后，大大地提高了NHL治疗有效率。对于复发、难治性淋巴瘤患者，也[19-21]可以有显著疗效。硼替佐米，是通过阻断NF-κB途径，增加非生发中心来源的淋巴瘤细[16,17]胞对细胞毒药物的敏感性，从而克服瘤细胞的耐药性。也是第1个进入临床应用治疗恶性肿瘤的蛋白酶体抑制剂，其在治疗复发或难治性NHL中具有单药靶向活性。通过与其他化疗药物的联合，可使部分患者的疗效得以[18,19]提高，但仍与淋巴瘤的病理类型密切相关。8 第2章综述来那度胺，主要针对复发/难治淋巴瘤患者的治疗，根据现有的研究其不仅具有直接的抗肿瘤活性，还能通过介导肿瘤微环境中B、T、自然杀伤细[20,21]胞、树突状细胞等发挥免疫调节作用。并且已在多项研究中证实，来那度胺无论是单药治疗，还是联合利妥昔单抗以及标准的化疗方案，均可得到不错的疗效。贝伦妥单抗是一种以CD30为靶点的新型肿瘤靶向治疗药物，临床试验[19,24]证实其与传统化疗方案联用可作为进展期HL病人治疗的一线方案，目前用于治疗CD30高表达的复发性或难治性HL。贝伦妥单抗是目前公认的复发/难治性HL在ASCT或联合化疗失败后的可选择药物之一。2.5.3造血干细胞移植大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HDT/ASCT）可以改善淋巴瘤患者的预后。但在老年淋巴瘤中，自体造血干细胞移植的安全性和有效性尚未被建立，所以目前的经验仍是有限的。[22,23]最初使用HDT/ASCT是在19世纪60年代；随后1978年在美国，[24]HDT/ASCT用于治疗伯基特细胞淋巴瘤和套淋巴瘤；在20世纪80年代，[25]HDT/ASCT作为复发性HL患者的首选治疗方案被报道。随后，两项随机[26]对照实验，关于复发或难治性HL在接受HDT/ASCT后与常规治疗相比，结果提示，接受HDT/ASCT的患者无病生存率有所提高。在NHL中，HDT/ASCT已成为治疗复查难治性侵袭性淋巴瘤的标准方案，或作为得到首[27]次缓解的套细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的选择方案。但是，大多数关于HDT/ASCT的研究对象是年龄在60岁以下的患者，因此，HDT/ASCT在老年患者的安全性和有效性并不完善。9 第2章综述国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）报告了1994-1995年和2004-2005年的ASCT数量，在北美做ASCT的患者，NHL由2573例增长到[28]3164例，HL从906例增长到1302例。这一报告有趣的是，在同一时期接受ASCT的患者年龄发生了变化，年龄≥60岁的患者从<7％上升至35％，年龄≥70岁的患者从<1％上升至5％。这一比例的增长间接反应了人口结构的改变，以及提高了HDT/ASCT在老年人群中的安全性和可行性。近年来，HDT/ASCT治疗老年淋巴瘤患者的疗效观察已在多项回顾性研究中报道（见表2.1），虽然现有的研究结果表明，老年淋巴瘤患者的疗效并不像年轻患者那样显著，但的确是有部分老年患者受益于HDT/ASCT，并且某些研究中，3年PFS和OS高达88％。由于缺乏III期的临床试验，目前HDT/ASCT在老年患者的应用仍有待进一步研究。表2.1HDT/ASCT在老年淋巴瘤中的相关研究例数参考文献患者数量病理类型中位年龄无病生存期总生存期1Chihara2014[29]484DLBCL65（60–79）2年（48%）2年（58%）2Jantunen2008[30]79MCL67（65–73）5年（29%）5年（61%）3PuigN2011[31]15HL64（60–67）3年（73%）3年（88%）4Yusuf2009[32]34DLBCL2266（60–78）2年（54%）2年（67%）FL10MCL25Gopal2014[33]36MCL2365（60–76）3年（53%）3年（54%）DLBCL8B-NHL56Martin2015[34]73MCL1267（65-74）2年（67%）2年（79%）DLBCL34PCNSL2FL13Others1210 第2章综述2.6老年淋巴瘤的预后老年淋巴瘤受多种因素影响，如基础疾病多、一般状态差、重要脏器功能异常、骨髓再生功能低下等，其预后较其他患者差，并且更加复杂。目前[11,35-37]研究显示，多种因素均可影响老年淋巴瘤的预后，包括不同的免疫表型、分子遗传学特点、分期、IPI评分、乳酸脱氢酶升高、β2微球蛋白升高、性别、是否合并基础疾病等。[38]陈佳等研究的老年弥漫大B细胞淋巴瘤预后影响因素，结果提示临床分期、IPI评分、GCB、LDH、Ki-67是对预后的主要影响因素。IPI评分包括年龄＞60岁、分期III/IV期、体能状态＞2分、结外病灶个数＞2个和血清LDH大于正常值。这5项指标计数分别为1分。总分0-1为低度危险，2分为中低度危险，3分为中高度危险，4-5分为高度危险。随着越来越多临床[5,15,39]研究，发现IPI评分还是不能充分的评价患者的预后，尤其是老年淋巴瘤患者。乳酸脱氢酶是反映肿瘤增殖活性的一项重要指标，LDH升高提示淋巴瘤患者肿瘤分布范围广，临床分期较晚，是密切监测治疗效果的重要临床[40,41]实验学指标。LDH对淋巴瘤的预后具有重要意义，同样也体现在诊断及疗效方面。β2-MG是一种小分子蛋白质，除在胎盘滋养层细胞与红细胞以外，还存在于肿瘤细胞以及所有正常的有核细胞表面。淋巴系统是β2-MG主要合成场所，且代谢活跃的肿瘤细胞容易增高，故淋巴瘤细胞β2-MG水平常明显[18]升高。Ki-67是细胞增殖的一种标记，在细胞周期的G、S、G2和M期四期中均有表达，阳性比率高，提示疾病恶性程度高，呈高度侵袭性，疗效及预后均较差。Ki-67值越高提示细胞增殖越活跃，它与肿瘤分化程度、疗效、[42-44]预后等均密切相关。除此之外，老年淋巴瘤的预后还与许多因素相关，11 第2章综述但由于目前研究的局限性，还有待于进一步的临床观察。此外，对于侵袭性淋巴瘤，实际化疗的疗程数与患者的生存预后、疾病复发具有一定的相关性，对临床工作具有重要的指导意义。尤其对于老年淋巴瘤，具体应行多少剂量、疗程的治疗，才能取得更好的疗效及预后，目前国内外对此方面的研究仍不足，待进一步探讨。12 第3章临床资料和研究方法第3章临床资料和研究方法3.1研究对象收集2008年1月-2016年12月期间就诊于吉林大学第一医院肿瘤中心血液科初诊的287例老年淋巴瘤患者（年龄达到65岁及以上）的临床资料。其中，男172例，女115例，中位发病年龄72岁（65-90岁）。临床资料包括患者年龄、性别、病理类型、AnnArbor分期、IPI评分、B症状、乳酸脱氢酶、血沉、β2微球蛋白水平、是否合并基础疾病（主要包括糖尿病、高血压、冠心病、脑梗死、慢性支气管炎、慢性肾功能不全、慢性肝炎、结核等疾病）。3.2入组标准1、2008年1月-2016年12月期间就诊于吉林大学第一医院肿瘤中心血液科的所有经病理学诊断为淋巴瘤的患者；诊断标准符合2008年WHO淋巴瘤诊断标准；分期符合AnnArbor分期标准。2、年龄达到65岁及以上的老年淋巴瘤患者（根据世界卫生组织WHO，对老年期年龄的划分标准：年龄达到65岁及以上者为老年人）。3.3治疗在287例老年淋巴瘤患者中，162例接受≥4疗程的规律治疗。治疗方案主要包括：霍奇金淋巴瘤：以ABVD为主的化疗方案；非霍奇金淋巴瘤：①CHOP或CHOP样化疗方案②利妥昔单抗联合CHOP或CHOP样化疗方案③联合其他靶向治疗及其他治疗方式（包括硼替佐米、细胞生物13 第3章临床资料和研究方法治疗、放疗）。3.4疗效评价对162例接受4疗程及以上规律治疗的患者进行疗效评价，根据2008年修订的包含PET的淋巴瘤疗效标准，治疗疗效分为完全缓解（CR）、不确定的完全缓解（CRu）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、疾病进展（PD）。3.5随访通过病历或电话对患者进行随访，随访时间截至2017年12月，有效随访258例，失访29例，中位随访47个月。总生存期（overallsurvival，OS）指患者开始治疗至任何原因导致死亡或末次随访时间。生存时间以“月”计算。3.6统计学分析应用SPSS19.0统计分析。Kaplan-Meier法行生存分析，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，以P＜0.05表示差异有统计学意义。14 第4章结果第4章结果4.1一般资料收集2008年1月-2016年12月吉林大学第一医院肿瘤中心血液科初治的287例老年淋巴瘤患者（年龄达到65岁及以上）的临床资料。其中，男：172例，女：115例，男/女1.49：1；中位年龄72岁（65-90岁），65-74岁的患者180例，71-79岁的患者79例，80-89岁的患者26例，90岁以上的患者2例；66.55%的患者存在B症状；根据AnnArbor分期，Ⅰ-Ⅱ期为100例，占34.84%（100/287），Ⅲ-Ⅳ期为187例，占65.16%（187/287）；根据IPI评分，101例患者为低危组，占35.19%（101/287）；中高危组及高危组186例，占64.81%（186/287）；血沉、β2微球蛋白、乳酸脱氢酶升高的患者分别占52.96%、58.89%、54.01%。本组老年患者诊断淋巴瘤时合并一种以上基础疾病者158例(55.05%)，主要为糖尿病、高血压、冠心病、脑梗死、慢性支气管炎、慢性肾功能不全、慢性肝炎、结核等疾病。（表4.1）15 第4章结果表4.1287例老年淋巴瘤一般资料类别数量（例）比例（%）性别男17259.93女11540.07年龄65-74岁18062.7274-79岁7927.5380-89岁269.0690岁以上20.69B症状有19166.55无9633.45AnnArbor分期I/II期10034.84III/IV期18765.16IPI评分1-2分10135.19≥4分18664.81血沉正常13547.04升高15252.96乳酸脱氢酶正常11841.11升高16958.89β2微球蛋白正常13245.99升高15554.01合并基础疾病是15855.05否12944.954.2病理特征287例老年淋巴瘤中，257例为非霍奇金淋巴瘤，占89.55%，12例为霍奇金淋巴瘤，占4.18%，其余18例为病理类型未明确的淋巴瘤。257例非霍奇金淋巴瘤中，病理表型为B细胞者207例，占72.13%，病理表型为T细胞者35例，占12.20%。其中，最主要的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，16 第4章结果为134例，占46.69%，其次为滤泡性淋巴瘤，为18例，占6.27%（表4.2）。表4.2287例老年淋巴瘤病理分型病理类型数量（例）比例（%）霍奇金淋巴瘤HL124.18混合细胞型72.44淋巴细胞为主型31.04结节硬化型20.70非霍奇金淋巴瘤NHL25789.55B细胞淋巴瘤20772.13弥漫大B细胞淋巴瘤13446.69套细胞淋巴瘤144.88小B细胞淋巴瘤124.18滤泡细胞淋巴瘤186.27淋巴浆细胞性淋巴瘤31.05浆母细胞淋巴瘤10.35黏膜相关淋巴组织结外边缘带淋巴瘤134.53B细胞淋巴瘤（分型不详）124.18T细胞淋巴瘤3512.20外周T细胞淋巴瘤93.14血管免疫母T细胞淋巴瘤165.57NK/T细胞淋巴瘤31.05间变性大细胞淋巴瘤20.70皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤10.35T细胞淋巴瘤（分型不详）41.39前驱B淋巴母细胞淋巴瘤20.70NHL（分型不明）134.53淋巴瘤（未分型）186.274.3疗效评价对接受≥4疗程规律治疗的162例老年淋巴瘤患者进行疗效评价，ORR为83.95%，CR+CRu为22.84%（37/162），PR为61.11%（99/162），PD为8.02%（13/162），SD为8.02%（13/162）。其中，B细胞淋巴瘤134例，ORR：88.06%；T细胞淋巴瘤21例，ORR：47.62%；HL7例，ORR：100%。17 第4章结果4.4生存分析对本组287例老年淋巴瘤进行随访，随访时间截至2017年12月，有效随访258例，失访29例，中位随访47个月。采用Kaplan-Meier法对规律治疗4疗程以上（≥4疗程）、疗程不足4疗程的患者（＜4疗程）进行生存分析（图4.1）。≥4疗程、＜4疗程治疗患者的中位OS分别为51个月、19个月，两者具有统计学差异（P=0.013）。162例进行规律治疗的老年淋巴瘤患者（≥4疗程），随访时间截至2017年12月，89例存活，存活率为56.32%。1年、2年、3年生存率分别为79.75%、48.73%、30.38%。Kaplan-Meier生存分析显示中位OS为51个月（图4.2）。采用Kaplan-Meier法进行B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤患者的生存分析（图4.3）和65-74岁、75岁以上淋巴瘤患者的生存分析（图4.4）。B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤患者的中位OS分别为77个月、29个月，两者具有统计学差异（P=0.034）。65-74岁、75岁以上淋巴瘤患者的中位OS分别为63个月、58个月，两者差异无显著性（P=0.788）。图4.1≥4疗程、＜4疗程患者的生存曲线18 第4章结果图4.2162例规律治疗患者的生存曲线（≥4疗程）图4.3B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤患者的生存曲线19 第4章结果图4.465-74岁、75岁以上淋巴瘤患者的生存曲线4.5预后分析4.5.1单因素预后分析通过Log-rank检验行单因素预后分析，结果显示性别、B症状、基础疾病、IPI评分、β2微球蛋白、病理类型等因素与预后相关，差异具有统计学意义（表4.3）。4.5.2多因素预后分析经单因素分析选出有意义的变量作为自变量进行多因素分析，IPI评分、B症状、β2微球蛋白与预后存在统计学差异，但三者亦是非老年淋巴瘤的预后因素，考虑均不是老年淋巴瘤的独立预后因素（表4.4）。20 第4章结果表4.3各影响因素与老年淋巴患者生存时间的单因素分析结果类别例数（n%）总生存期（月）χ2P性别6.3830.012男9454女6873B症状10.815＜0.001有10040无6275合并基础疾病6.1530.013是7155否9175IPI评分7.8770.0051-2分5572≥3分10753β2微球蛋白8.6330.003正常7874升高8450病理类型4.4810.034T细胞型2735B细胞型12767表4.4COX回归模型多因素分析结果类别Exp（B）95%CIWaldPIPI评分0.5260.312-0.8855.8510.016β2微球蛋白0.5400.328-0.8895.8740.015B症状0.5050.292-0.8765.9140.01521 第5章讨论第5章讨论淋巴瘤是原发于淋巴结和（或）淋巴结外器官的恶性肿瘤，常以无痛进行性淋巴结肿大为首发症状。淋巴瘤的生物学行为、病理形态及临床特征具有高度异质性。不同的病理类型有各自的形态学和免疫学表现、遗传学特征、特殊的临床特点和预后。老年淋巴瘤患者由于受多种因素影响，如一般情况差、基础疾病多、骨髓再生功能低下、肝肾功能异常及治疗易引起并发症等，对放、化疗耐受性差、预后差，早期病死率高。因此，老年淋巴瘤患者有别于其他患者，其在临床治疗上既是重点，又是难点，需要得到高度重视。因不同的国家和地区、不同的民族和不同的文化背景，对老年的理解都不太一致。世界卫生组织建议，由于目前全球的年龄呈普遍增高趋势，可将年龄达到65岁及以上的人定义为老年人。因此本研究收集的均为年龄达到65岁及以上的淋巴瘤患者。[1]据国外研究报道，NHL占全人群肿瘤病例的3-4%左右，其发病率是HL的6倍，NHL和HL两者的发病情况的差别具有统计学意义，而这一比[20,46,47]例，在老年淋巴瘤患者中则更加显著，非霍奇金淋巴瘤的发病高峰年龄常为大于60岁，霍奇金淋巴瘤的发病高峰年龄则相对年轻。近年来，老年淋巴瘤的发病率持续增高，并且往往初诊时已处于疾病晚期，其中，男性多[2,11,48]于女性，城市多于农村。本组共287例老年淋巴瘤患者（年龄达到65岁及以上），男性多于女性，男/女1.49：1；病理类型以非霍奇金淋巴瘤为主（257/287），根据AnnArbor分期，Ⅲ-Ⅳ期为187例，占65.16%（187/287），[1,49-51]与国内外文献报道大体相当。老年淋巴瘤的病理类型与其他淋巴瘤患者并无差别，依据病理类型，主22 第5章讨论要分为非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤两大类。老年人以NHL较为常见，NHL的病理类型主要分为B细胞和T细胞来源两大类，其中以B细胞来源[52-54]淋巴瘤更常见。发病率较高的几种病理类型包括：弥漫大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和结外黏膜相关淋巴瘤。本组研究中，以非霍奇金淋巴瘤为主，其中最主要的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，其次为滤泡性淋巴瘤。病理特征并无特殊性。老年淋巴瘤一直被视为难治性恶性血液病之一，因为此类疾病缓解率低，对化疗耐受性差，早期死亡率高，所以对医务工作来说是一项挑战。本组研究中，接受4疗程及以上且规律治疗的162例老年淋巴瘤患者的治疗总反应率ORR为83.95%，总体中位OS为51个月，根据数据结果，提示老年淋巴瘤在给予规律、标准治疗4疗程及以上时，生存时间优于未规范治疗的患者，并且B细胞淋巴瘤的中位生存时间优于T细胞淋巴瘤。目前，化疗是淋巴瘤的主要治疗方法，对于整体状态良好的老年患者来说，应该常规、足量的化疗方案，并完成足够的疗程（≥4疗程），才是得到缓解和良好预后的前提。而因为一些患者机体条件较差、合并基础疾病较多，必须调整化疗剂量，但化疗剂量强度与疗效是成正相关的，这也就意味着降低了化疗药物的作用效[10]果。但随着进一步积极探究，可能会有更多创新的、可行的治疗方法出现。一般来说，NHL的预后与病理类型、临床分期、化疗反应率等因素有关[38,55,56]，病理类型恶性程度低、肿瘤分期较早、化疗早期达到缓解状态、患者未合并其他疾病，预后一般相对较好。IPI评分包括年龄＞60岁、分期III/IV期、体能状态＞2分、结外病灶个数＞2个和血清LDH大于正常值。这5项指标计数分别为1分。总分0-1为低度危险，2分为中低度危险，3分为中高23 第5章讨论度危险，4-5分为高度危险。通过IPI评分，特别是临床分期、体能状态可以更加贴切地评价淋巴瘤患者的预后，尤其是对侵袭性淋巴瘤。β2-MG是一种小分子蛋白质，除在胎盘滋养层细胞与红细胞以外，还存在于肿瘤细胞以及所有正常的有核细胞表面。淋巴系统是β2-MG主要合成地，且代谢活跃的肿瘤细胞容易显著增高，故淋巴瘤细胞β2-MG水平常明显升高。β2-MG是反映患者肿瘤负荷的常用指标，当它显著升高时常提示患者预后不佳。我们这组研究结果提示，IPI评分、B症状、β2微球蛋白与预后存在统计学差异，但这三个因素亦是非老年淋巴瘤的预后因素，考虑与非老年淋巴瘤相比无明显差异。本研究共纳入287例样本，分析了老年淋巴瘤的临床特征、病理类型、治疗及预后相关因素。但本研究仅为回顾性的分析，亦存在一定的局限性，进一步需扩大样本量，或开展前瞻性的人群研究，以探究老年淋巴瘤的发病及预后的关系。24 第6章结论第6章结论1、老年淋巴瘤，男性多于女性，初诊时多伴随B症状（66.55%），处于疾病晚期（Ⅲ/Ⅳ期占64.81%），并且约半数以上的患者血沉、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白升高，50%以上合并基础疾病。2、老年淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤为主，其中最主要的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，其次为滤泡性淋巴瘤。病理特征并无特殊性。3、老年淋巴瘤在给予规律治疗≥4疗程时，生存时间优于未规范治疗的患者，并且B细胞淋巴瘤患者的中位生存优于T细胞淋巴瘤，两者存在显著统计学差异（P=0.034）。4、基础疾病可能并非是影响老年淋巴瘤中位生存时间的预后指标。老年淋巴瘤患者，在完成规律治疗后（≥4疗程），可能会改善老年患者的预后。25 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