以表皮生长因子受体为靶点的食管鳞癌分子靶向治疗的研究进展.doc

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1、Vol.6,No・20•综述•以表皮生长因子受体为靶点的食管鳞癌分子靶向治疗的研究进展樊佳奇田锋食管癌作为我国常见的恶性肿瘤之一,其发病率、死亡率分[1][2]的高效低毒件药物是目前食管癌治疗的发展方向之一。随着硏究的不断深入，分了靶向治疗因其不易耐药、不受肿瘤周围细胞限制、靶点较明确且特异性强逐渐成为热点。目前对于食管癌的分子靶向治疗的研究仍处于前芽阶段，主要集中在表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）上，并多敬于食管腺癌。我国食管癌患者95%为食管鳞癌（squamousce

2、llcar唱cinomasoftheesophagus.ESCC）,以EGFR为匏点进行ESCC分子靶向治疗研究可为ESCC的治疗提供新的思路和希望。本文就H前国内外针对EGFR为靶点的ESCC分子靶向治疗研究进行综述。一、EGFR的生物学特点、基因突变及扩增（-）EGFR的生物学特点EGFR属于ErbB受体家族，其基因位于第7号染色体p13〜p12区，由28个外显子组成，编码的蛋白质是由1186个氨基酸组成的受体酪氨般蛋白繃（receptortyrpsinekinase,RTK）,分膜区、胞内区3个部分，其配体有：表皮生长因

3、子（EGF）、转化生<肝索结合EGF样生长因子（HB唱GF）、表皮调节素（EPR）。EG唱FR与其配体结合后主要通过MAPK通路、P13K/KT通路、⑴起核内基因转录水平的增加，使细胞增殖、转化，使EGFR表达象加。其具体机制尚不能明确，但己发现的特点有：（1）多信号通路参与；（2）—条信号通路可以引导多种生物学反应；（3）有多种生物学和生物物理学信号参与调节EGFR激活后的反应；（4）EGFR的信号传导受时间和空间的影响。（二）EGFR的基因突变及扩増1.EGFR基丙采变：H前已证实的EGFR基因突变大多数在19和21外显子

4、上，主要包括外显子19碱基缺失、外显子20的点突变或碱基插入突变及外显子21的点突变。突变的EGFR基因虽然不影响蛋白质的稳定性，但其表现出的效应要较正常EGFR高2倍，同时也会导致DNA复制、细胞分裂过度，进而引起细胞生长的失控和恶性化，有学者认为突变的EGFR具有癌塞因的特征。2.EGFR基因扩增:在对非小细胞肺癌的靶向治疗研究显示，治疗并非对突变患者都有效，EGFR基因扩增可能是一个有0作者单位：100050首都医科大学附隔北京友谊医就胸外科通讯作者：田锋.EmaiI:tianfeng62@yahoo.com・cn[10

5、]断的标准包括：（I）>40%的细胞基因拷贝数匕4；（2）出现密集的EGFR基因束；（3）EGFR基因与所在染色体的比率£2或~>10%的可分析细胞屮基因拷贝数£15。综上可见，EGFR不仅对细胞增殖起关键作用，在艸瘤进展、预后等方面也有一定的作用，具备成为肿瘤治疗靶点的条件。日前，以EGFR为靶点治疗结直肠癌、头颈部癌等恶性肿瘤已日趋成熟，相似的研处在ESCC的治疗屮亦在进彳丁并取得一定价侑的领训和领尸I刃辛进展。价值的f贝测和贝丿』人打。过去大部分研究多采用PCR的方（密头熬管純:5ESCC因此不断寻求新发展和成熟，该方法

6、己成为检测EGFR基因扩增的金标准’判关于非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究表明，约10%〜10%的患者存在EGFR的基因突变，并与酪氨酸激悔抑制剂[11]究提供了一个方向。[12]及21外显子858-861密码子进行检测，结果未发现突变。Suri唱[13][14]CC组织EGFR的第18-21外显子突变情况进行了检测发现（EGFReilObtWESCCffiM株细胞辎箴強畀岛发尹濟猥範哋獭I酬愉麟脚箏跨『时臓71視一植钢拚丫愛（凌吳'最嶄酹一项关于国内ESCC的研究发719個尚码rG鑽仪?白Ea卿h】iPe外叭断的丢朱利向

7、i侧2?C）器附熾桝“闌ESCC瘢MKESif外EA显子的将容孕/Ke通路等实现信传导的级联放大效应（图1），从而引目前关左ESCC、中EGFR的突变率中外观点存在分歧，不除现,EGFR的突变率为I4%27/0）,其中】例I8外显于外与人种差别相关。中国ESCC患者EGFR突变率要高于已有文献报道，因此，研究EGFR唱KI的靶向治疗在国内具有一定的峨翊齡爍騁儂小'ESCC屮EGFR突变率有在临床上这类药物并不是对所有突变患者都令效，因此需要结合其他卿阿餌训势啊哑腌器場總牌翹縑变热点集中[18]EGFR®KI治疗EGFR18唱1

8、外显子突变患者的效果明确，但[丨9]19例EGFR过表达屮检测出12例基因扩增，无过表达病例中2一口厂口口址田护斶十“人心“皿餉湘”伯厂丙了'。「3]7j<,EGFR基因扌增川能是一个令价值的祯测和祯后因子17肚憑前供诲.戯构域未发现第19、21外显子突变，根据EGFR的扩增