食管癌的分子靶向治疗

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1、药物治疗是食管癌的重要治疗方法之一。不断寻求新的有效药物、提高疗效、降低毒性是食管癌治疗学发展的重要任务之一。随着对肿瘤分子生物学机制研究的不断深入，利用新分子靶点药物治疗食管癌也开始引起人们的注意，相关临床研究文献已经出现。本文复习现有文献后认为，该领域的研究尚处于萌芽时期，主要集中在针对表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）这个靶点上[1]，涉及食管与胃结合部腺癌的研究文献相对较食管鳞癌多。综述如下：1.EGFR抑制剂大约有40～70％食管癌过表达E

2、GFR，与患者生存呈负相关，已有的结果初步显示表皮生长因子受体抑制剂具有一定的临床功效。1.1抗EGFR单抗(Anti-EGFRmonoclonalantibodies) Safran等[2]在一项西妥昔单抗联合同步放化疗的Ⅱ期临床研究中治疗60例患者，其中食管癌57例，胃癌3例，腺癌48例，鳞癌12例。所有病人均给予西妥昔单抗、紫杉醇、卡铂，以及50.4Gy的放疗，持续6周。发生Ⅲ度皮肤反应14例（23％），Ⅲ、Ⅳ度食管炎12％、3％，Ⅲ、Ⅳ度西妥昔单抗相关超敏反应3例（这3人疗效未评估），40/57

3、（70％）例完全缓解（CR）。显示加用西妥昔单抗可能增加了皮肤反应及超敏反应，却未增加放疗相关毒性，治疗效果确定。KU[3]等采用西妥昔单抗联用依立替康/顺铂（CPT/CDDP）二线治疗了7例CPT/CDDP抵抗的食管癌患者，6例可评估，2例稳定（SD），4例病情进展（PD），治疗效果与是否表达EGFR无相关性。Safran等[5]选取曲妥珠单抗联合顺铂、紫杉醇和放疗作为方案，取HER-2过表达、无远处器官转移的19名患者作为研究对象，顺铂25mg/m2和紫杉醇50mg/m2每周一次，共6周，并同时予放

4、疗（总剂量为50.4Gy），曲妥珠单抗根据患者情况给予不同的剂量，分别为1mg/kg、1.5mg/kg或2mg/kg每周，共给予5周，初次给药时予负荷剂量分别为2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg。结果：中位生存期为24个月，2年生存率为50％。虽然评价曲妥珠单抗在治疗HER-2过表达的食管腺癌上是否有效，尚不能从如此小的样本量中得出结论评估，但加用曲妥珠单抗并未增加治疗毒性，说明使用曲妥珠单抗是安全的，更进一步的研究目前正在进行。Sato等[6]体外研究发现，曲妥珠单抗10μg/mL能增敏放疗干预

5、HER-2阳性的食管癌细胞株的生长作用。目前，针对EGFR单抗药物治疗的研究仅见于腺癌，西妥昔单抗联合化疗或放疗具有一定的作用，曲妥珠单抗HER-2过表达的食管腺癌的治疗中也可能具有增敏放疗的作用。1.2EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFRtyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI) Janmaat等[7]在一项Ⅱ期临床试验中，二线治疗食管癌36例，腺癌：鳞癌：鳞腺癌＝26：9：1，男性：女性＝25：11，前期接受的化疗以铂为基础的26例，以5-FU为基础的9例，18例接受过手术，1

6、2例接受过放疗，口服吉非替尼500mg/天，每8周评估一次，结果显示，部分缓解（PR）1例，稳定（SD）10例，进展（PD）17例，8例未见可评估反应，无进展生存期（PFS）为59天，中位生存期（OS）为164天，另在24例表达EGFR的患者中，15例EGFR1＋或2＋，9例过表达EGFR，即3+,发现过表达EGFR一般为鳞癌，过表达EGFR者疾病控制率为66.7%、中位疾病进展时间（TTP）为153天、中位OS233天，均比EGFR低表达患者高，由于在该项研究中发现，女性、鳞癌EGFR过表达的比例较高

7、，所以研究结果也显示吉非替尼对EGFR过表达的女性、鳞癌患者对的反应率较高，同时研究也发现对于入选的全部36例病人中，吉非替尼的有效率只有30.6％，这个比例与使用细胞毒性药物作为二线方案的历史对照组（12％～30％）比较未显示出明显的优势，PFS只有2个月，低于历史对照组的3.5个月。这可能与本研究中表达EGFR患者比例（66.67%，24/36）较低有关，也可能与研究中病例大部分为男性、腺癌有关，使得吉非替尼不能很好地发挥作用。Ferry等[8]也采用吉非替尼治疗进展期食管腺癌27例，吉非替尼单药5

8、00mg/d，疾病控制率（PR+SD）为37％[（3＋7）/27]。Dobelbower等[9]在一项11例的Ⅰ期临床试验中发现，厄洛替尼locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),wh