以表皮生长因子为靶点的治疗研究现状及进展分析

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1、以表皮生长因子为靶点的治疗研宄现状及进展分析秦静静金世娟潍坊青州市人民医院山东潍坊262500【摘要】肺癌患者81%-93%表达EGFR，45%-70%的患者为过表达和具有EGFR突变特性。EGFR是一种跨膜蛋白质，对表皮生长因子高度亲和，将EGFR信号传入细胞内，通过介导通路，调控肿瘤细胞的增殖、分化、血管生成、转移及对化疗的抵抗力。针对EGFR及其信号传导通路的靶向治疗有：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制EGFR胞内IX酪氨酸激酶活性；人工合成的EGFR单克隆抗体与EGFR胞外区结合，通过抑制配体与EGFR的结合，来阻断下游酪氨酸激酶信号传导途径，从而抑制细胞周期进程。【关键词

2、】表皮生长因子；靶点治疗；研究进展【中图分类号】R605【文献标识码】A【文章编号】1276-7808(2015)-05-385-011表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂1.1EGFR-TKIs的作用机制及临床应用EGFR-TKIs是迄今为止研究最为广泛的口服小分子抑制剂。EGFR-TKIs通过特异性地与EGFR结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR,来阻断酪氨酸残基磷酸化，从而阻断EGFR信号传导通路，达到抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、促进肿瘤细胞凋亡的目的。NSCLC中EGFR的表达与患者的性别、病理类型等有着一定的相关性。研宄发现在NSCLC患者中，EGFR阳性表达率在男

3、性、吸烟、鳞癌患者中明显低于女性、不吸烟、腺癌患者。一项来自国内的关于EGFR-TKIs联合放疗治疗1IIIV期NSCLC的研究，入组26例11IIV期NSCLC患者，U服EGFR-TKIs,患者的肺部放疗计划根据肿瘤的大小进行个性化设计。研究结果：中位无进展生存期和中位生存期为10.2个月和21.8月。1年、2年、3年生存率分别为57%、45%、30%。主要不良反应乜括皮疹、骨髓抑制、食管炎及肺炎，这些副反应都是可耐受的。提示EGFR-TKIs具有放疗增敏作用，延长患者的生存期。0前临床应用较多EGFR-TKIs代表药物为吉非替尼、厄洛替尼。1.2EGFR基因突变与疗效NSCLCEGF

4、R基因突变主要发生在胞内酪氨酸激酶编码区，多存在于ATP结合裂隙附近，该位点正是吉非替尼结合的靶区。其中常见的有两种突变形式，分别为：19号染色体外显子第746-750位密码子的缺失突变，导致EGFR蛋白中氨基酸序列丢失，改变了受体ATP结合囊角度；21号染色体外显子点突变，此突变点紧邻激酶活化中高度保守的模体，两种突变增强了肿瘤对EGFR-TKIs的敏感性。0前有研究表明EGFR突变与性别、吸烟、肿瘤病例类型有关。张静等应用显微切割技术检测170例NSCLC石蜡包埋肿瘤组织中EGFR基因第18、19、20、21外显子突变,结果提示腺癌患者中EGFR基因突变率高于鳞癌和人细胞癌患者,同吋

5、通过比较EGFR基因突变与NSCLC个临床病例特征的关系，表明EGFR基因突变常见于女性、不吸烟、肿瘤S3cm、肿瘤分化程度较好者。EGFR-TKIs对EGFR基因突变的患者疗效更佳。袁岳宏等对EGFR-TKIs联合同步放疗治疗EFGR突变型IV期NSCLC的临床观察发现，收入21例初治的EGFR突变型IV期NSCLC患者，采用三维适形放疗，包括原发灶及转移灶，自放疗第一天起U服吉非替尼250mg/d,直至疾病进展出现不可耐受不良反应。结果提示：21例患者冇效率和疾病控制率分别为80.9%和95.2%,中位无进展生存期和中位总生存期分别为10.1个月和16.1个月，不良反应较轻，主要表现

6、为皮疹、放射性食管炎、骨髓抑制。研究显示对于初治的EGFR突变型非小细胞肺癌患者，采用EGFR联合同步放疗治疗，不良反应轻,且不会发生增加间质性肺炎的发生风险和放射性损失。可进一步研宄其联合治疗的可行性。综上所述，EGFR突变常见于女性、不吸烟、腺癌患者中，因EGFR突变增强了肿瘤对EGFR-TKIs的敏感性，因此女性、不吸烟、肺腺癌患者对EGFR-TKIs疗效佳；同时EGFR-TKIs联合放疗，具冇放疗增敏作用，且不良反应轻。1.3EGFR-TKIs耐药机制临床治疗中，部分患者对EGFR-TKIs不敏感，或幵始对此类药物敏感，但是经过10个月-14个月后的中位无疾病进展生存期后，最终产

7、生耐药。因此将EGFR-TKIs耐药分为原发性耐药和获得性耐药。EGFR-TKIs原发性耐药机制：K-ras是EGFR信号通路下游的关键调节因子。K-ras基因突变主要发生于第12、13位密码子，突变导致编码的氨基酸改变，从而持续性激活EGFR非依赖信号通路，导致肿瘤细胞增殖、转移等。Tam等研究提示EGFR突变发生在腺癌及非吸烟者居多，K-ns基因突变在肺腺癌中比例少，iL于吸烟有很强关联性（P=0.003），说明K-ras基因和