以vegfvegfr为靶点的抗肿瘤药物的研究进展

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1、维普资讯http://www.cqvip.com中国肿瘤生物治疗杂志Vo1．14No．3Jun．2007ChineseJournalofCancerBiotherapy·29l·[文章编号]1007—385X(2007)03-0291-．05·综述·以VEGF／VEGFR为靶点的抗肿瘤药物的研究进展Developmentofanti-tumordrugstargetingVEGF／VEGFR：aprogress陈川综述，俞德超，滕理送审阅(1．成都康弘生物科技有限公司，成都610000；2．浙江大学医学院附属第一医院，杭州310003)【摘要】肿瘤的生长和

2、迁移依赖于大量新生血管的生成，其中VEGF／VEGFR途径在肿瘤新生血管生成中起关键作用。近年来，以VEGF／VEGFR作为靶标的抗肿瘤药物的研发取得了很大的进展，已有数种药物进入临床试验或已上市。针对VEGF／VEGFR信号传导途径研发的抗肿瘤药物主要包括中和VEGF／VEGFR的抗体(如贝伐单抗、IMC一1121B)、可溶的VEG—FR类蛋白(VEGF—Trap)和酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼，舒尼替尼)等，其中VEGF的人源化抗体贝伐单抗是第一个被美国FDA批准上市的抗血管生成药物。虽然以VEGF／VEGFR为靶点的抗肿瘤药物疗效显著，但也发现其有某些

3、不良反应，如血压升高、胃肠穿孔、血栓形成等。此类药物在与传统的放化疗药物联合使用治疗肿瘤时具有协同增效作用，但这种作用机制还不清楚。综述还对抗血管生成药物抗性的原因进行了讨论。[关键词]VEGF／VEGFR；抗肿瘤药物；血管生成[中图分类号]R730．54[文献标志码]A血管生成对肿瘤的生长和转移有着重要作用。新p73，P饱．7、r，p16)的失活都可以使其表达量升高。生血管的生长和成熟是一个复杂的多因子和多信号传VEGFR有3种即VEGFR．1(Fit一1)、VEGFR-2导过程的结果，其中涉及到很多血管生成因子[如血管(KDR／FIk一1)、VEGFR

4、一3(Flt4)。VEGFR是一类酪氨内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，酸激酶跨膜糖蛋白，它由7个类Ig结构域组成的胞外VEGF)，血管生成素(angiopoietin)等]和抑制血管生成区；一个跨膜结构区和胞质内酪氨酸激酶结构区组成。的因子[如内皮细胞抑制素(endostatin)，肿瘤抑素VEGFR的胞外段是与VEGF结合的区域，两者结合后(tumstatin)，可溶性血管内皮生长因子受体(sVEGFR)VEGFR构象发生变化，导致受体二聚化，其胞内段酪等]。一般情况下这两类因子处于平衡状态。肿瘤发氨酸位点发

5、生自磷酸化，激活下游的信号传导通路。生时能促进血管生成因子分泌，其中最主要的是其中VEGR一1主要分布在血管内皮细胞，在巨噬细胞、VEGF。近年来以VEGF及其受体(vascularendothelial单核细胞、造血干细胞中也有表达，可与VEGF—A，growthfactorreceptor，VEGFR)作为靶分子的抗肿瘤新VEGF—B和PIGF一1结合。与VEGFR-2相比，VEGFR一1药研发取得了很大的进展，已经有数个药物经美国与VEGF的亲和力高l0倍，但不能激活内皮细胞增殖FDA批准上市(表1)。本文就VEGF及其受体在抗肿的信号。VEGFR一

6、1可能是作为VEGF促血管生成的反瘤血管生成治疗中的研究进展作一综述。向调节因子发挥作用，VEGFR-1还具有介导单核细胞迁移、内皮祖细胞征募、促进造血干细胞存活等生物学1VEGF／VEGFR的结构和生理功能功能。VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞和造血干VEGF家族包括VEGF—A、VEGF—B、VEGF—c、细胞中，但在一些非内皮细胞类型也有表达。VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子(PIGF)，其中VEGF．VEGFR-2可以与VEGF—A、VEGF．C、VEGF．D、VEGF．EA(简称VEGF)在血管生成中起重要作用。VEGFmR—结合。V

7、EGF刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透NA经过剪切可产生4种不同的亚型：VEGFl21、性和新血管的生成作用主要是通过结合和激活VEG．VEGF165、VEGF189、VEGF206。它们的主要区别是与FR-2来实现的。VEGFR-3主要表达在淋巴管内皮肝素和细胞外基质的结合能力不同。VEGF-A可形成细胞，还表达在单核细胞、巨噬细胞等细胞中。VEG．同源二聚体，或与VEGF-B、HGF形成异源二聚体。FR-3可以与VEGF-C和VEGF-D结合。VEGFR．3参与维持淋巴管内皮细胞的存活，并促进它增殖和迁移，与VEGF—C、VEGF—D在胚胎和出生后的

8、淋巴管发育中起着重要作用。VEGF-E是一种可溶性病毒蛋白。最近肿