以egfr为靶点的抗肿瘤药物

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1、以EGFR为靶点的抗肿瘤药物2021/10/221表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成员之一。该家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。2021/10/2222021/10/223EGFR的蛋白结构由三部分组成：1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，由621个氨基酸残基组成。2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域。3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域，包含542个氨基

2、酸残基。2021/10/224EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子TGFα、amphiregulin、肝素结合表皮生长因子、betacellulin等。其中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重要的两个配体。2021/10/225EGFR与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与erbB家族其它成员形成的异源二聚体。2021/10/226表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c

3、)。2021/10/227受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK磷酸化从而激活其下游的3条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。2021/10/2282021/10/229表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。2021/10/2210表皮细胞生长因子受体（E

4、GFR）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中：非小细胞肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌前列腺癌卵巢癌头颈部肿瘤2021/10/2211以EGFR为靶点的药物主要有:1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-10332.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD  72000等。3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。2021/10/2212酪氨酸激酶抑制剂(TKI)2021/10/2213酪氨酸激酶（TK）抑制剂

5、是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。2021/10/2214多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的为：1.喹唑啉类2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶类2021/10/2215喹唑啉喹唑啉类分子能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂。临床前的研究显示这类药物能使细胞停留在G1期。2021/10/2216Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选

6、择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib(GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和Her2的TK部分的两个靶点，主要不良反应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。。2021/10/2217Gefitinib于2003年5月被美国FDA批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并已于2005年3月在中国获准上市。2021/10/2218Gefitinib（

7、ZD1839，Iressa）能抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤作用。2021/10/2219在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时，Gefitinib表现出剂量依赖性的协同作用。同样的，Gefitinib在与放射治疗同时应用时，也具有累加和协同作用。2021/10/2220pyralo-/吡咯并-/吡啶

8、并嘧啶这类化合物对EGFR酪氨酸激酶也具有高度的选择性。2021/10/2221CI-1033