以egfr为靶点的抗肿瘤药物

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1、以EGFR为靶点的抗肿瘤药物周晴表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成员之一。该家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。2021/6/232copyright2006www.brainybetty.com2021/6/233copyright2006www.brainybetty.comEGFR的蛋白结构由三部分组成：1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，由621个氨基酸残基

2、组成。2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域。3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域，包含542个氨基酸残基。2021/6/234copyright2006www.brainybetty.comEGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子TGFα、amphiregulin、肝素结合表皮生长因子、betacellulin等。其中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重要的两个配体。2021/6/235copyright2006www.brainybetty

3、.comEGFR与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与erbB家族其它成员形成的异源二聚体。2021/6/236copyright2006www.brainybetty.com表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。2021/6/237copyright2006www.brainybetty.com受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK磷酸化从而激

4、活其下游的3条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。2021/6/238copyright2006www.brainybetty.com2021/6/239copyright2006www.brainybetty.com表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用

5、，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。2021/6/2310copyright2006www.brainybetty.com表皮细胞生长因子受体（EGFR）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中：非小细胞肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌前列腺癌卵巢癌头颈部肿瘤2021/6/2311copyright2006www.brainybetty.com以EGFR为靶点的药物主要有:1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033

6、2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD  72000等。3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。2021/6/2312copyright2006www.brainybetty.com酪氨酸激酶抑制剂(TKI)2021/6/2313copyright2006www.brainybetty.com酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（

7、EGFR）。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。2021/6/2314copyright2006www.brainybetty.com多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的为：1.喹唑啉类2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶类2021/6/2315copyright2006www.brainybetty.com喹唑啉喹唑啉类分子能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂。临床前的研究显示这类药物能使细胞停留在G1期。2021/6/2316copyright2006www

8、.brainybetty.comGefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib(GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和Her2的TK部分的