基于HDAC的双靶点抗肿瘤药物研究进展

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1、......药物化学专论论文基于HDAC的双靶点抗肿瘤药物研究进展姓名刘相来专业药物化学年级2016级学号201622267导师胡春沈阳药科大学制药工程学院2017年1月学习好帮手......基于HDAC的双靶点抗肿瘤药物研究进展摘要：肿瘤的发生和发展涉及多个信号传导通路。研究表明，多靶点抗癌药物可提高单靶点抗癌药物的治疗效果，并降低耐药性，是抗癌药物研发的重要研究方向。目前，多靶点抗癌药物的设计是其研发的主要挑战之一。组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases，HDACs）与肿瘤的发生密切相关，其抑制剂可以降低肿瘤细胞凋亡的阈值，具有

2、广泛的抗肿瘤活性，并且可与多种抗肿瘤药物联合使用发挥协同作用。本文主要对基于HDAC抑制剂的双靶点抗癌药物的设计思路和生物活性进行综述。关键词:HDAC抑制剂;组蛋白去乙酰化酶;双靶点药物;抗癌药物Abstract:Cancerisamulti-geneticdiseasearisingfromtheaccumulationofdifferentgeneticalterationsaffectinggenesthatcontrolcellproliferationand/orapoptosis.Thereisageneralagreementthat

3、moleculesinterferingsimultaneouslywithmultiplereceptorsmightbemoreeffectiveandlessadaptivetoresistancethansingletargetagents.Thedesignofmulti-targetanti-tumordrugshasbecomeoneofthemajorchallengesintheresearchanddevelopmentofmulti-targetagents.Histonedeacetylases(HDACs)expressio

4、nswereassociatedwiththeoccurrenceanddevelopmentofcancer.HDACinhibitorswerepananticanceragents.Theycouldlowertheapoptoticthresholdoftumorcells,andbecombinedwithavarietyofanticanceragentstoexertsynergisticantitumoreffects.Herewemainlyreviewedthedesignofbi-targetagentsthatbasedont

5、hestructureofHDACinhibitorsandtheirbiologicalactivities.Keywords:HDACinhibitors;histonedeacetylases;Bi-targetagents;anti-tumordrugs学习好帮手......前言肿瘤是一类由遗传和/或表观遗传的改变而引起的复杂疾病。肿瘤的发生和发展依赖于多种受体或信号传导通路，这使得仅作用于某一个靶点的抗肿瘤药物面临以下问题：1）不能完全杀灭肿瘤细胞；2）易产生耐药性[1]。目前，多种药物联合应用虽然在一定程度上解决了以上问题，但是多药联合应

6、用容易产生药物-药物之间的相互作用，不良反应难以预测，而且药物亦不能按照单独应用时的剂量来联用。与联合用药相比，多靶点药物可避免药物-药物之间的相互作用，同时疗效也较单靶点药物明显提高。　多靶点组的选择及先导化合物的设计是多靶点药物发现的重要挑战。目前，多靶点药物的设计方法包含以下两种：1）因受体活性位点的结构相似，从而设计一个结构单元使其能够同时作用于这些受体，如多靶点激酶抑制剂；2）药效团拼接法，将两种或两种以上作用于不同通路的药物药效团拼合成一个化合物，使该化合物能对不同通路都起作用。基于多靶点进行的药物研究开发，已经取得了令人鼓舞的研究结果[

7、2]。组蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylases，HDACs）与肿瘤的发生密切相关，通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的去乙酰化进而调控基因转录和染色质重组（Chromatinremodeling）［3-5］。此外HDACs也可以催化非组蛋白去乙酰化，如p21、微管蛋白、HSP90（Heatshockprotein90）等。抑制HDACs可以诱导肿瘤细胞周期停滞、分化及凋亡。因此，HDAC抑制剂作为抗肿瘤药已经成为了当前的研究热点。FDA目前已经批准了vorinostat(SAHA，图1)和romidepsin(FK-228，图1)用于治疗

8、皮肤T淋巴细胞瘤。随后相继有环肽类(如具有环氧酮基结构trapoxinB，图1)、短链脂肪族类(如valpr