药物化学专论论文-基于hdac-的双靶点抗肿瘤药物研究进展

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1、药物化学专论论文基于HDAC的双靶点抗肿瘤药物研究进展姓名专业药物化学年级2016级学号7导师沈阳药科大学制药工程学院2017年1月基于HDAC的双靶点抗肿瘤药物研究进展摘要:肿瘤的发生和发展涉及多个信号传导通路。研究表明,多靶点抗癌药物可提高单靶点抗癌药物的治疗效果,并降低耐药性,是抗癌药物研发的重要研究方向。目前,多靶点抗癌药物的设计是其研发的主要挑战之一。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)与肿瘤的发生密切相关,其抑制剂可以降低肿瘤细胞凋亡的阈值,具有广泛的抗肿瘤活性,并且可与

2、多种抗肿瘤药物联合使用发挥协同作用。本文主要对基于HDAC抑制剂的双靶点抗癌药物的设计思路和生物活性进行综述。关键词:HDAC抑制剂;组蛋白去乙酰化酶;双靶点药物;抗癌药物Abstract:Cancerisamulti-geneticdiseasearisingfromtheaccumulationofdifferentgeneticalterationsaffectinggenesthatcontrolcellproliferationand/orapoptosis.Thereisageneralagreement

3、thatmoleculesinterferingsimultaneouslywithmultiplereceptorsmightbemoreeffectiveandlessadaptivetoresistancethansingletargetagents.Thedesignofmulti-targetanti-tumordrugshasbecomeoneofthemajorchallengesintheresearchanddevelopmentofmulti-targetagents.Histonedeacety

4、lases(HDACs)expressionswereassociatedwiththeoccurrenceanddevelopmentofcancer.HDACinhibitorswerepananticanceragents.Theycouldlowertheapoptoticthresholdoftumorcells,andbecombinedwithavarietyofanticanceragentstoexertsynergisticantitumoreffects.Herewemainlyreviewed

5、thedesignofbi-targetagentsthatbasedonthestructureofHDACinhibitorsandtheirbiologicalactivities.Keywords:HDACinhibitors;histonedeacetylases;Bi-targetagents;anti-tumordrugs前言肿瘤是一类由遗传和/或表观遗传的改变而引起的复杂疾病。肿瘤的发生和发展依赖于多种受体或信号传导通路,这使得仅作用于某一个靶点的抗肿瘤药物面临以下问题:1)不能完全杀灭肿瘤细胞;2)

6、易产生耐药性[1]。目前,多种药物联合应用虽然在一定程度上解决了以上问题,但是多药联合应用容易产生药物-药物之间的相互作用,不良反应难以预测,而且药物亦不能按照单独应用时的剂量来联用。与联合用药相比,多靶点药物可避免药物-药物之间的相互作用,同时疗效也较单靶点药物明显提高。 多靶点组的选择及先导化合物的设计是多靶点药物发现的重要挑战。目前,多靶点药物的设计方法包含以下两种:1)因受体活性位点的结构相似,从而设计一个结构单元使其能够同时作用于这些受体,如多靶点激酶抑制剂;2)药效团拼接法,将两种或两种以上作用于不同通路

7、的药物药效团拼合成一个化合物,使该化合物能对不同通路都起作用。基于多靶点进行的药物研究开发,已经取得了令人鼓舞的研究结果[2]。组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,HDACs)与肿瘤的发生密切相关,通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的去乙酰化进而调控基因转录和染色质重组(Chromatinremodeling)[3-5]。此外HDACs也可以催化非组蛋白去乙酰化,如p21、微管蛋白、HSP90(Heatshockprotein90)等。抑制HDACs可以诱导肿瘤细胞周期停滞、分化及凋亡。因此,HDA

8、C抑制剂作为抗肿瘤药已经成为了当前的研究热点。FDA目前已经批准了vorinostat(SAHA,图1)和romidepsin(FK-228,图1)用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤。随后相继有环肽类(如具有环氧酮基结构trapoxinB,图1)、短链脂肪族类(如valproic,图1)、苯甲酰胺类(如MS-275,图1)等结构的抑制剂被发现。1999年

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