抗肿瘤靶向药物靶点研究进展

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1、抗肿瘤靶向药物靶点研究进展李云娥郝志英（通讯作者）李风倪海燕（山丙省肿瘤医院药学部030013）【摘要】靶向药物作为当代分子生物学与细胞生物学深入发展的高科技产物，己在临床抗肿瘤治疗中崭露头角。而关于抗肿瘤靶向药物的新药开发和新靶点也一直是最近的研究热点。【关键词】肿瘤治疗靶向药物靶点研究进展【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）01-0093-02近年来，靶向药物作为当代生物学革命性发展的新产物，为临床治疗带来了新思路，特别是为肿瘤患者带来了新的生机。由于传统化疗药物无特异性，在杀死

2、肿瘤细胞的同时对正常细胞也有损伤，因此往往给患者带来严重的不良反应，而靶向药物能够识别肿瘤细胞上特有基因决定的特征性位点并与之结合，在发挥抗肿瘤作用的同时能够减少副作用，提高患者生存质量。目前FDA己经批准的靶向治疗药物大多为以药物基因组学为基础的抗肿瘤药物。木文拟就此类药物作用靶点及其研宄方向进行综述。1.靶点现状目前抗肿瘤靶向药物的作用靶点主要括蛋白激酶、血管内皮生长因子受体、细胞周期和凋亡调节因子等［1-2］。蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，主要括丝氨酸或苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与细胞信号通路

3、有关，它在体内通过复杂的细胞内网络通路控制细胞的增殖、生存、凋亡、侵袭和转移［3］。而近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶，这使其作为抗肿瘤靶向药物的靶点成为可能。酪氨酸激酶受体毡括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。血管对肿瘤的发展和转移有至关重要的作用，肿瘤细胞通过血流灌注来汲取生长所需的营养。而肿瘤血管的新生是一系列复杂的过程，简言之，如果没有新血管的形成，肿瘤生长的大小就要受到限制。因此，抑制血管的生长能够起到抑制肿瘤细胞的作用。而血管内皮细胞生

4、长因子受体也就成为了抗肿瘤靶向药物的重要靶点。阻断血管新生因子VEGF、bFGF是这类靶点的典型代表。表皮生长因子受体(EGFR)是最早作为肿瘤治疗靶点的生长因子受体，它在肿瘤细胞中的过表达与肿瘤自发性增殖和过度生长、侵袭、转移以及肿瘤内新生血管的形成密切相关，包括四个成员:HERI(EGFR/ErbBl)、HER2(Neu/ErbB2)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)o细胞周期蛋白是与细胞周期呈同步周期性浓度升降的蛋白质，包括：周期蛋白质A、B、D、E、G和H，能够帮助推动和协调细胞周期的进行。细胞周期蛋白

5、依赖性激酶(CDK)就是一类重要的丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶，能与细胞周期蛋白结合形成复合物，激活CDK，推动周期各项进程的进行，引起细胞生长和增殖。此外，还冇包括对阻断内皮细胞表面整合素、抑制基底膜或细胞外基质降解等的研宄在进行，为抗肿瘤药物靶向用药提供更多新途径和新思路。1.多靴点方向抗肿瘤靶向药物的在临床中已取得的成绩表明肿瘤组织对单一靶点靶向药物确实有效，但是实体肿瘤的信号通路往往不是单一的，而是一般冋吋拥有多个通道，单靶点的阻断可促使肿瘤细胞启用替代信号途径以获得桔抗能力［4】，这成为多靶点治疗发展的必要性前提。近年来

6、临床上己出现了酪氨酸激酶桔抗剂与抗肿瘤血管生成剂的联合使用,实践表明，联合用药能破坏多个肿瘤生长和发展的途径，增加疗效。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂S前已成为研究重点，几个上市新药均获得了良好的临床疗效。而一些多靶点制剂的临床效果也为多靶点治疗发展展现了新的方向，例如索拉非尼、舒尼替尼、瓦塔拉尼［5】等。2.1索拉非尼索拉非尼是一种U服酪氨酸激酶选择性抑制剂，作用靶点包括VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-b,FLT3,KIT和RET,具有抑制肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤血管生成的双重作用［6】。在索拉非尼II期临床随机终

7、止试验中，202例晚期肾细胞癌先进行了12周的索拉非尼前期治疗，在随机分组后的第12周，安慰剂组和索拉非尼组无疾病进展患者的比例分别是18%和50%(P=0.0077),疾病无进展生存期分别为6周和24周(P=0.0087)［7］。另外，还冇602例晚期肝细胞癌患者被随机分入索拉非尼组和安慰剂组的多中心III期随机SHARP临床试验，结果表明，索拉非尼可以影响肿瘤细胞的扩散，具体表现为：安慰剂的患者12周即出现肿瘤的扩散，而服用索拉非尼的患者肿瘤扩散平均吋间为24周［8］。在临床使用中，索拉非尼与紫杉醇、伊立替康、长春新碱、

8、吉西他滨、顺铂、多柔比星等传统化疗药物联合应用，具有协同抗肿瘤作用，且毒副作用不增多;而与阿霉素联用时可引起肝癌患者体内阿霉素的AUC增加21%。2.2舒尼替尼舒尼替尼是一个UI服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可选择性阻断VEGFRs、PDGFR-a、PDGFR-b、KIT、FLT3等受体，己