以survivin为靶点的结直肠癌治疗研究进展_1

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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果以Survivin为靶点的结直肠癌治疗研究进展［摘要］Survivin是凋亡抑制蛋白(IAPs)家族的成员，可调控细胞凋亡和细胞分裂。Survivin在绝大多数终末分化的正常成年细胞中检测不到，但在众多种类的肿瘤细胞中异常表达。近期研究发现了新的Survivin剪切异构体，不同的剪切异构体可能在结直肠癌的发生过程中起着不同的作用。一系列调控Survivin表达的实验，进一步阐明了Survivin在细胞凋亡过程中所起的作用，

2、也证明了以Survivin为靶点的结直肠癌治疗的安全性、可行性和有效性。［关键词］Survivin；结直肠肿瘤，细胞凋亡；治疗结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。据美国癌症协会估计，XX年仅在美国分别有例和41930例结肠癌和直肠癌新发病例，我国结直肠癌的发病率亦呈逐年升高的趋势。Survivin在肿瘤组织和正常组织之间的差异性表达及其抗凋亡的功能使其成为结直肠癌靶向治疗的理想靶点。1Survivin及其剪切异构体的特点课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着

3、重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果Survivin于1997年由Altieri等利用效应细胞蛋白酶受体1的cDNA在人类基因组文库中杂交筛选分离所获得的一种新的凋亡抑制蛋白。Survivin基因定位于染色体17q25，全长，其编码链有426个核苷酸开放阅读框架，与EPR-1互补。分子量为的Survivin蛋白含有142氨基酸残基，结构与同族的IAP不同，只有一个杆状病毒IAP重复结构域，羧基端的环指结构也被一个长α螺旋所取代。正常情况下Survivin仅在肠黏膜隐窝的基底部

4、表达，以保证肠道细胞的更新，维持稳态，但在绝大多数终末分化的正常成年细胞内不表达。多数肿瘤组织中会有Survivin异常表达，且与肿瘤的发生发展及预后有关。Survivin基因含有4个外显子、3个内含子以及3个隐藏外显子。Survivin的mRNA前体经过不同的剪切，除Survivin外，还会产生Survivin-ΔEx3、Survivin-2B、Survivin-3B［1］、Survivin-2α［2］4种剪切异构体。翻译出的蛋白也因而具备不同的结构和功能，Survivin和Survivin-3B具备完整的BIR结构域，而Survivin-ΔEx3和S

5、urvivin-2α的BIR结构域则被截短，Survivin-2B的BIR结构则被隐藏外显子2b编码的肽段插入而发生断裂。课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果不同的剪切异构体似乎有独特的亚细胞定位和功能［3］。其中Survivin-2B抗凋亡功能显著下降，呈斑点状分布于细胞质中，Noton等［4］在构建表达Survivin-2B-GFP细胞系时遇到

6、困难，说明Survivin-2B的表达可能有细胞毒性。强制表达Survivin-2B会诱导癌细胞发生凋亡已有报道［5］。也有研究证实Survivin-2B与良好预后有相关性，在Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌中的表达低于Ⅰ、Ⅱ期［6］。这些证据说明Survivin-2B在结直肠癌中起负调节作用，故而有学者认为Survivin-2B是一种天然的Survivin拮抗剂，具有保护作用。Survivin-ΔEx3保留抗凋亡特性，主要定位于细胞核内，仅很少一部分位于线粒体内，胞浆内则无表达［7］。Taubert等构建的多变量Cox比例风险回归模型表明，Survivin-ΔEx3过

7、度表达的肿瘤患者死亡风险会上升倍［8］。两种新发现的剪切异构体尚有待进一步的研究，但均与凋亡有密切关系。不同剪切异构体对结直肠癌的差异影响尚需深入研究。值得注意的是，在Ⅱ期结直肠癌病人中，不表达Survivin的患者5年生存率为94％，与Ⅰ期患者没有区别，且对辅助治疗反应佳；表达Survivin的患者5年生存率仅为52％，接近Ⅲ期患者，对辅助治疗也不敏感［9］。这有助于在临床上区分Ⅱ期结直肠癌病人，以决定是否使用辅助治疗，从而提高患者的生存期。课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。

8、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性