抗凋亡基因survivin与结直肠癌关系的研究进展论文

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1、抗凋亡基因Survivin与结直肠癌关系的研究进展论文【摘要】Survivin基因作为目前所发现的最强的凋亡抑制基因，是当前研究的热点。本文首先介绍了Survivin的基因结构，对其生物学作用进行了研究；然后分析了Survivin基因与结直肠癌的发生发展之间的关系；最终提出Survivin靶向治疗结直肠癌的方法以及Survivin与结直肠癌预后关系。【关键词】Survivin；结直肠癌；剪切异构体；靶向治疗在欧美等发达国家与地区，大肠癌的发病率已跃至恶性肿瘤的第2～3位，在我国的大部分地区，其发病率也占据恶性肿瘤的第4～5位。手术切除癌肿是目前大

2、肠癌最主要的治疗手段，但随着分子生物学的发展，肿瘤的靶点治疗必将作为一种新的治疗方法运用到临床.freelilyofproteinIAPs），包括NAIP，c-IAP-1，c-IAP-2，XIAP，BRUGUE，Livin和Survivin7个成员。其中，Survivin于1997年由Altier用效应细胞蛋白酶受体1(effectorcellproteasereceptor1，EPR-1)cDNA从人类基因库的杂交筛选中首先分离得到。人类Survivin基因定位于染色体17q25，全长14.7kb，其编码链有426个核苷酸开放阅读框架，与EPR

3、-1互补，该基因编码产物是由142个氨基酸组成的蛋白，分子量为16.2kD的蛋白质。在结构上，Survivin与其他的IAPs区别主要表现在：(1)哺乳动物的IAPs中往往含有重复2～3次的BIR(beaulovirusIAPrepeat)单元，而Survivin是迄今发现的IAPs中唯一的含单个BIR单元的成分，这一序列是其凋亡抑制作用的基本要素。3个氨基酸插入序列将Survivin分为两半羟基端以交织螺旋结构(coiledcoil)代替环指结构，以区别于其他IAPs成员；(2)Survivin的BIR中含有对抑制凋亡有重要作用的氨基酸残基P

4、ro33、Trp67和cys84，通过这些残基与caspase-3以及caspase-7结合抑制caspase的活性，可以阻止多种凋亡信号诱导的细胞凋亡；(3)Survivin中还含有一个独特的由42个氨基酸严格排序形成的双螺旋区域，该区域可能与Survivin的抗凋亡功能有关。1.2Survivin的剪切异构体Survivin基因含有4个外显子（E1、E2、E3和E4）、3个隐藏外显子（2α、2b和3b）以及3个内含子。Survivin的mRNA前体经过不同的剪切，除产生Survivin外还会产生Survivin-ΔEx3、Survivin-2

5、B、Survivin-3B、Survivin-2α4种剪切异构体，翻译出的蛋白也因而具备不同的结构和功能：Survivin和Survivin-3B具备完整的BIR结构域，Survivin-ΔEx3和Survivin-2α的BIR结构域被截短，而Survivin-2B的BIR结构则被隐藏外显子2b编码的肽段插入而发生断裂。不同的剪切异构体似乎有独特的亚细胞定位和功能［1］。Survivin-2B抗凋亡功能显著下降，呈斑点状分布于细胞质中。Noton等［2］构建表达Survivin-2B-GFP细胞系的实验表明，Survivin-2B的表达可能有细胞

6、毒性，同时有报告［3］指出强制表达Survivin-2B会诱导癌细胞发生凋亡。研究证实Survivin-2B与良好预后有相关性，Survivin-2B在Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌中的表达低于Ⅰ、Ⅱ期［4］说明它在结直肠癌中起负调节作用。因此，有学者认为Survivin-2B是一种天然的Survivin拮抗剂，对患者具有保护作用。Survivin-ΔEx3保留抗凋亡特性，主要定位于细胞核内，仅很少一部分位于线粒体内，胞浆内则无表达［5］。Taubert等构建的多变量Cox比例风险回归模型表明Survivin-ΔEx3过度表达的肿瘤患者死亡风险会上升7.3倍［

7、6］。两种新发现的剪切异构体（Survivin-3B、Survivin-2α）均与凋亡有密切关系，但仍有待进一步的研究，同时不同剪切异构体对癌的差异影响也需深入研究。2Survivin基因与结直肠癌的发生发展肿瘤的形成和发展是一个多步骤多阶段的过程，该过程不但与多种癌基因、抑癌基因、逆转录酶、抗凋亡基因等的激活和凋亡基因的失活有关，而且受到它们之间的相互促进和拮抗作用的影响，机制非常复杂。目前认为Survivin是一种同时具有调控细胞凋亡和细胞增殖双重功能的调控子［7］，该基因在抑制细胞凋亡、调节细胞周期、促进细胞增殖及细胞转化等方面均发挥着重要

8、作用，这些作用促进了结直肠癌的发生发展。本节着重讨论Survivin基因与结直肠癌发生发展的关系。Survivin是迄今发现的最强的凋亡