p53基因与结直肠癌关系的研究进展

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1、p53基因与结直肠癌关系的研究进展【关键词】p53基因；结直肠癌；基因突变结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤，近几十年以来随着人民生活水平的提高和社会结构老龄化倾向，其发病率有增高趋势，死亡率较高。结直肠癌侵袭转移的发生是导致患者死亡的主要原因，严重危害人类健康。多年来为了探讨其发病机制、早期诊断和有效的治疗方法，人们进行了大量的研究工作，取得了一定的进展。但其发病原因尚未完全清楚。目前较普遍接受的观点是：结直肠癌变的产生是由于癌基因和抑癌基因的协同作用所导致的，正常的结直肠黏膜最初由上皮增生发展成为良性肿瘤，然后恶变成为腺癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，再发展成为转移

2、癌。p53基因是一种抑癌基因，已有众多的临床实验证实p53基因的突变与一些肿瘤的发生密切相关，并且已经证实p53基因突变与p53蛋白的过度表达呈良好的相关性。因此p53基因成为目前研究恶性肿瘤浸润和转移的热点，笔者就p53基因和结直肠癌关系的研究进展做一综述。p53基因的结构和定位人类p53基因是位于染色体17p13.1，全长16～20kb，含有11个外显子和10个内含子，编码393个氨基酸，相对分子质量53000的核磷酸化蛋白。dm2、p14ARF和p300结合的区域。第二个部分是能与特异性识别的DNA序列结合的102292Aa的中央核心区，

3、p53的5个保守序列（BoxIV）有4个位于此区，这4个保守序列是此区功能执行的重要结构。对存在p53基因突变的肿瘤进一步检测发现,97%的p53基因突变集中于中央核心区，其中75%以上为错义突变［1］，突变改变了p53基因的立体结构或影响其与DNA的结合而使p53基因功能丧失。第三部分为300393Aa的碱性羧基末端，含四聚体寡聚化结构域、非特异DNA结合区域及3个核定位信号和1个核输出信号。核写位信号介导p53蛋白定位于胞核内，核输出信号则具有介导p53蛋白从胞核穿梭入胞质的功能。目前研究将p53基因分为野生型（tp53）［2］。正常细胞中

4、的p53基因是无突变的野生型p53（medcelldeath），是机体内细胞自然死亡的一种生理现象。它与坏死有区别，在形态学上主要表现为染色质沉淀，细胞体积缩小，DNA在核小体间断裂或碎片，形成凋亡小体可迅速被周围的吞噬细胞吞噬。有报道用野生型p53基因及突变的p53基因转染骨肉瘤细胞株，再将转染细胞静脉注射给裸鼠。4个月后，两种转染细胞在肺产生了数目相近的转移瘤，但野生型p53基因转染而产生的转移瘤主要由骨基质及凋亡细胞组成，说明野生型p53基因与细胞凋亡有关［7］。Crighton等［8］研究证实，p53基因通过一种依赖DRAM的放射诱导细胞自

5、我吞噬，并且只有DRAM过表达时才会导致最小限度的细胞凋亡，说明DRAM是p53介导的细胞凋亡的关键因子。Sanding等［9］用腺病毒转染p53基因和p16基因在肿瘤体外培养细胞系中，观察到p53基因过度表达引起肿瘤细胞凋亡。Pan等［10］研究证明，在老鼠的胚胎干细胞中，在肿瘤抑制中起关键作用的p53基因关闭了胚胎干细胞自我更新所必需的基因Nanog，导致胚胎干细胞的分化，关闭细胞自我更新。p53基因突变与结直肠癌的发生1.结直肠癌的发病机制结直肠癌按其发病类型可分为散发性和遗传性两种。散发性结直肠癌大约占结直肠癌的70%，既没有家庭性背景，也

6、没有遗传倾向，多发生于50岁以上，可能与饮食、环境等因素有关。遗传性结直肠癌主要表现为遗传综合征，这类患者有结直肠癌的遗传倾向和家庭聚集性。其遗传综合征包括：以结肠息肉为主要表现，如家庭性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis,FAP）和错构瘤息肉综合征；不以息肉为主要表现，如遗传性非息肉性结直肠癌（hereditaynonpolyposiscolorectalcancer,HNPCC）及癌家族综合征。目前认为结直肠癌发生遵循两条途径：染色体不稳定途径和错配修复途径。①染色体不稳定途径。染色体不稳定途径提出很早，它遵

7、循“正常黏膜腺瘤腺癌”的组织发生顺序。在此途径中染色体的不稳定所导致的癌基因的激活突变和抑癌基因的失活突变（杂合性丢失）引起结直肠癌。以抑癌基因的失活更为重要。APC基因突变是限速步骤，也是最早的步骤。此途径还涉及了p53基因、DCC基因及KRas基因等，主要涉及的是抑癌基因和癌基因。家庭性腺瘤性息肉病（APC基因突变）和大部分散发性结直肠癌是由此途径发生的。p53基因在晚期腺瘤转变为癌的过程中起关键作用。②错配修复途径。错配修复途径的研究开始于1993年。一些研究发现HNPCC患者很少存在p53基因、DCC基因、KRas基因及APC基因的

8、突变，同时又发现HNPCC患者存在着微卫星不稳定。最近研究表明，是由于错配修复系统功能障碍导致的微卫星不稳定。HNPCC患