cox-2与结直肠癌关系的研究进展

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1、·102·解放军医药杂志2013年12月第25卷第12期Med＆PharmJChinPLA，Vo1．25。No．12，Dec．2013COX．2与结直肠癌关系的研究进展吴晓尉，汪芳裕[关键词]结直肠肿瘤；环氧合酶一2；基因[中国图书资料分类号]R735．3[文献标志码]A[文章编号]2095—140X(2013)12-0102-05[DOI]10．3969／j．issn．2095—140X．2013．12．029结直肠癌(colorectalcancer，CRC)是欧美发达发挥作用。国家高发的肿瘤之一，在美国CRC的病死率高居恶2．1COX一2对CRC微血管生成

2、的影响肿瘤微血性肿瘤第2位。在我国，随着社会经济的发展以管生成是肿瘤生长不可或缺的因素，肿瘤细胞可通及居民生活方式和饮食习惯的不断改变，CRC发病过分泌促血管生成因子来促进微血管形成以保证其率和死亡率呈现出逐年上升的趋势，然而目前恶性自身生长。COX一2在肿瘤血管生成中的作用包括：肿瘤的治疗手段仍十分有限，预防和早期诊断相对①催化产生的前列腺素E(PGE)、前列环素更为重要。环氧合酶一2(cyclooxygenase一2，COX一2)(PGI，)、血栓烷A，等能直接刺激内皮细胞迁移和与CRC的相关性是近年来研究的热点，本文对此进诱导血管形成；②增加促血管生成因子

3、VEGF的表行综述达；③通过刺激Bc1．2和Akt的活化抑制内皮细胞凋亡。VEGF是最厦要的促血管生成因子，其生物1COX一2的生物学特性简述学功能主要是增加血管通透性及促内皮细胞增殖和COX一2基冈位于第1号染色体的1q25．2一血管形成，与肿瘤转移及预后相关。研究发现在q25．3，全长8．3kh，包含10个外显子和9个内含CRC和结肠腺瘤组织中COX一2与VEGF的表达较子，在翻译起始点上游的134位碱基开始转录，转录正常黏膜均明显增高，并且两者的表达呈正相关性，后mRNA约4．5kh，编码604个氨基酸残基组成的COX一2表达高者肿瘤微血管密度也高。。转染

4、多肽。COX一2基因的转录调控序列包括：2个NF—COX一2基因的CRC细胞株，VEGF、转化生长因子一BKB位点、2个激活蛋白质位点、TATAbox序列、(TGF。B)、碱性成纤维生长因子(bFGF)、血小板衍cAMP反应元件、CCAAT增强子结合蛋白位点、Ets一生因子(PDGF)、内皮素一l等促血管生成因子表达1转录因子位点等。COX一2基因主要产生病理性均明显上调，而COX一2抑制剂则可明显抑制这些促表达，正常组织几乎不表达，表达调控主要集中在转血管生成因子的表达。动物实验也证实了非选录水平。COX一2是催化花生四烯酸转化成前列腺素择性COX抑制剂Ibu

5、profen能够通过调控COX一2活的限速酶，作为病理性酶参与炎症反应和异常调节，性抑制小鼠CRC模型微血管的生成⋯。近年来发现COX一2还具有一些重要的生理作用，包2．2COX-2对CRC细胞增殖的影响肿瘤细胞周括参与组织修复，维持器官的生理功能以及肾期的失控主要是由于细胞周期蛋白及其复合体对细发育胞周期检查点的作用受到抑制。COX一2催化产生PGE能引起3-catenin通路的激活，p—catenin进2COX一2在CRC发生发展中的作用机制一步激活cyclinD和c—myc，从而促进结肠癌细胞的以往研究肺癌、前列腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤增殖，而NSAIDs

6、和选择性COX一2抑制剂通过抑时均发现有COX2过度表达，但其中COX一2和结肠制COX．2催化产生PGE干预肿瘤细胞增殖。癌及癌前病变的相关性最为密切，大约40％～50％选择性COX-2抑制剂Celecoxib可以通过降低细胞的结肠腺瘤和80％～90％的结肠癌组织中出现周期蛋白cyclinA、cyclinB1和CDK21，使结肠癌细COX一2的高表达。COX一2的表达是结肠息肉恶变的胞停滞在G～G期。COX．2特异性抑制剂Ns一典型相关危险因素，可能在结肠癌发生的早期阶段398可减少高侵袭性小鼠CRC细胞株MC一26的增殖，这种效果是由于降低了参与细胞周期G1

7、一s过渡【基金项目]国家自然科学基金资助课题(81270453)的细胞周期蛋白cyclinD的表达。COX一2选择性[作者单位]210002南京，南京军区南京总医院消化科抑制剂Etodolac可以增加大鼠结肠黏膜APC基因[通讯作者]汪芳裕，E-mail：wangfangyu65@yahoo．com．cn的mRNA的水平163，APC蛋白通过调节cyclin—CDK解放军医药杂志2013年12月第25卷第12期Med＆PharmJChinPLA，Vo1．25，No．12，Dec．2013·103·复合物的活性调节细胞周期，阻止细胞从G．期进(matrixmeta

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