血管内皮生长因子与结直肠癌关系研究进展

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1、血管内皮生长因子与结直肠癌关系研究进展【摘要】血管内皮细胞生长因子是启动血管形成的一种高度特异的有丝分裂原，是强有力的肿瘤生长促进因子，与结直肠癌的血管发生、肿瘤进展、预后、转移以及治疗均有密切关系。【关键词】血管内皮生长因子类·结直肠肿瘤·进展血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialgroinggroidinephosphorylase,TP）、白细胞介素-8以及血管生成素［３］。目前，5个VEGF家族成员已经被分离（VEGF-A,-B,-C,-D,-F），通过不同的酪氨酸激酶受体将信号传导至位于内皮细胞上的靶点——VEGF受体1（VEGFreceptor-1,

2、VEGFR-1）、VEGFR-2和VEGFR-3［3］，为了供给原发肿瘤和转移瘤生长所需的氧气和营养，当肿瘤生长到一定大小，缺氧将触发肿瘤细胞释放一种促血管生成因子，使“血管生成开关”启动［4］。“血管生成开关”启动是一系列连续的步骤，开始于血管扩张和原血管周膜细胞分离，然后是血管萌芽和内皮细胞增殖，最后新血管形成。VEGF在以上步骤中发挥主要作用［３］。临床病理组织学研究显示VEGF-A在40%～60%的结直肠癌患者中过度表达，而且与瘤内高血管密度相关联［５－６］。近来有报道，VEGF-C和VEGF-D与VEGFR-3结合对淋巴管系统的发育至关重要，过度表达VEGFR-3配体的实验

3、性肿瘤能诱导淋巴管萌芽、生长以及使局部淋巴结转移和远处转移的能力增强［７］。所以，针对一个或更多VEGF介导机制的研究可能有希望应用于结直肠癌的诊治中。2　VEGF与结直肠癌的发展　　结直肠癌患者VEGF水平升高，而且与不良临床结果相关联。有研究表明，与正常的结肠黏膜相比，VEGF在良性结肠腺瘤中的表达明显上调，在发展成结肠腺癌的过程中进一步升高［８］。另外，研究还显示VEGF在肿瘤细胞中的表达最高，而且肿瘤细胞表达VEGF是肿瘤具备侵袭性所必需的［９］。对正常组织、结直肠腺癌组织以及结直肠癌组织中的VEGF基因表达进行研究发现，VEGF-A和VEGF-B在早期腺瘤形成中发挥作用，V

4、EGF-C在晚期癌转移扩散时可能发挥作用［１０］。Takahashi等［１１］报道，从原位癌到T1期肿瘤，血管密度和VEGF表达均有显著增加，腺瘤和原位癌有相同的VEGF水平。3　VEGF与结直肠癌的预后　　血管生成作为预后因素的意义，在人类的许多肿瘤，包括结直肠癌在内已有大量研究。VEGF作为肿瘤血管生成的重要调节剂，已经被作为血管生成指数研究，其表达可以作为预测患者预后的独立因素。在一项包括91例健康志愿者和614例准备手术切除的原发性结直肠癌患者的研究中发现，血清VEGF水平高于465μg/L比低于此值的患者总生存率显著下降，检测29例患者肠系膜静脉血中VEGF水平，显示远处转

5、移者VEGF水平明显增高［１２］。但是，Lee等［１３］基于145例结直肠癌患者的免疫组织化学研究结果显示VEGF在肿瘤中表达不是一个独立的危险因素，其中90例非转移性结直肠癌患者中43例表达VEGF，同时55例转移性结直肠癌患者中29例表达VEGF。Cascinu等［１4］对121例II期结直肠癌患者的研究显示，过度表达VEGF的肿瘤有50%的复发率，而VEGF阴性的患者只有11.7%的复发率。Ochs等［１５］对109例患者的研究发现，VEGF过度表达则总生存率呈下降趋势。一项队列研究显示，早期和晚期结直肠癌组织中VEGF含量增加可能是有区别的，而且癌组织中的VEGF含量可能是结

6、直肠癌患者预后的一个独立因素［１６］，需要对大样本患者进一步研究证实。一项对69例结直肠癌患者的标本和长期随访研究显示，VEGF-C和VEGF-D的表达与患者的淋巴转移和长期预后密切相关，VEGF-C和VEGF-D可能作为结直肠癌预后的标志物［１７］。对可溶性VEGFR-1在结直肠癌组织和相应的正常结直肠黏膜组织中的表达进行研究，通过多变量分析发现，癌组织中可溶性VEGFR-1水平是疾病进展的一个独立预后指标，与正常黏膜组织相比可溶性VEGFR-1在癌组织中显著升高，而且肿瘤内可溶性VEGFR-1与VEGF的平衡与正常黏膜显著不同［１８］。　　总之，VEGF的血清水平与患者的肿瘤负荷

7、和总生存率相关，肿瘤标本中VEGF作为评价预后的价值还不完全清楚，不同的VEGF翻译后修饰可能在患者的预后中也发挥作用，VEGF作为结直肠癌患者的预后标志物有待进一步研究证实。4　VEGF与结直肠癌的转移　　转移的两个步骤中必须有血管生成。第一步，如果肿瘤有新生的血管形成，转移的肿瘤细胞仅仅进入血液循环；第二步，转移瘤在靶位点生长成肉眼可见的转移灶需要新生血管的形成。当微小转移灶缺乏促血管生成信号等合适刺激时，其处于一种休眠状态，导致转移失败。与其他一些促