血管内皮生长因子与结直肠癌淋巴结转移的研究进展

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1、血管内皮生长因子与结直肠癌淋巴结转移的研究进展【关键词】血管内皮生长因子；结直肠癌；淋巴结转移结直肠癌淋巴结转移是最主要的扩散途径，在结直肠癌的转移方式中占有重要地位，与局部复发和预后密切相关。尽管淋巴转移的现象已发现上百年，但癌细胞进入淋巴系统并生存、增殖的机制仍不清楚。血管内皮生长因子（VEGF），具有增加微静脉、小静脉的通透性，促进血管内皮细胞分裂、增殖，使细胞质钙聚集以及诱导血管、淋巴管生成等作用。它通过与其特异性受体相结合，发挥其生物学功能，与肿瘤的发生、发展和转移有密切关系。　　1VEGF的结构与功能　　VEGF是一种糖蛋白，由3个缠绕

2、的二硫键组成的胱氨酸结序列是它最主要的结构特征。1989年，VEGFA首先被发现〔1〕。到目前为止，在哺乳动物体内，共发现5个VEGF家庭成员，包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、胎盘生长因子（placentalgroRNA水平在结直肠癌组织中显著升高，而腺瘤中不升高。结直肠癌中淋巴结转移组VEGFA的表达水平较无淋巴结转移组明显升高〔9〕。Yang等研究在局部进展期直肠癌VEGFA的表达后认为，在单因素分析中淋巴结转移组VEGFA的mRNA水平明显高于无淋巴结转移组，VEGFA的表达与进展期直肠癌淋巴侵犯相关〔1

3、0〕。　　2.2VEGFB关于VEGFB与结直肠癌淋巴结转移的相关性报道尚不一致。Hanrahan报到VEGFB在结直肠癌中的表达较结直肠腺瘤的表达明显减少，VEGFB在结直肠癌中的表达与淋巴结转移无相关性。VEGFB主要在腺瘤的形成中起作用〔11〕。来自日本的研究则认为，VEGFB在有淋巴结转移和淋巴侵犯的结直肠癌中明显升高〔12〕。　　2.3VEGFC众多研究表明,VEGFC能诱导淋巴管和血管的生成，促进结直肠癌的淋巴结转移，与淋巴结转移相关。Hu等研究分析69例结直肠癌患者VEGFC、VEGFD表达与临床病理学因素及预后的

4、相关性，结果表明VEGFC、VEGFD表达与淋巴结转移及预后相关〔13〕。来自日本的Soumaoro等研究150结直肠癌患者VEGFC和环氧合酶2(COX2)在结直肠癌组织中的表达。VEGFC在结直癌组织中的表达率为68%，在转移性淋巴结中的表达率为93.3%，其表达与淋巴结转移和淋巴侵犯相关〔14〕。　　2.4VEGFD大部分研究认为，VEGFD与结直肠癌的淋巴结转移相关，但也存在不一致报道。Moehler等应用免疫组化方法研究108例结直肠癌患者的VEGF、EGFR的表达后认为，VEGFD的强表达与淋巴结转移相关，其表达阳性者

5、生存时间下降〔15〕。Funaki等研究表明，VEGFD在结直肠癌组织中的表达率为31%，在单因素分析及多因素分析中均与淋巴结转移相关〔16〕。而Kazama等研究报导则认为，在侵犯深度为黏膜下层的结直癌中，VEGFC与淋巴结转移相关，而VEGFD与淋巴结转移无相关性〔17〕。　　3VEGF受体与结直肠癌淋巴结转移　　3.1VEGFR1VEGFR1主要与VEGFA、VEGFB、PIGF相结合，促进新生血管形成。Hanrahan等研究VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3在结直肠癌中的表达认为，结直肠癌VEGFR1的表达与肿瘤

6、的分级、分期、淋巴结侵犯相关，VEGFR2与淋巴结侵犯相关，而VEGFR3与淋巴结转移无明显相关性〔11〕。　　3.2VEGFR2VEGFR2主要表达在血管内皮细胞，它与VEGFA、VEGFC、VEGFD结合发挥其生物学作用，促进新生血管形成。Duff等研究结直肠癌的VEGFA、VEGFC、VEGFD的表达，结果表明VEGFR2、VEGFC表达于内皮细胞和恶性上皮组织，VEGFR2的表达与淋巴结转移相关〔18〕。这与Hanrahan的研究报道相一致。　　3.3VEGFR3VEGFR3与VEGFC、VEGFD相结合，

7、促进淋巴管的生成和淋巴转移。关于VEGFR3与淋巴转移相关性的报道尚不一致。Kai利用动态定量PCR方法研究结直肠癌中VEGFC与VEGFR3的mRNA的表达水平，研究表明，VEGFR3mRNA在结直肠癌组织标本中检出率为79.2%，与结直肠癌淋巴结转移无明显相关性〔19〕。而i等研究146例进展期结肠癌的NRP1的表达与临床病理学因素的关系，研究表明，NRP1高水平表达组淋巴结转移率为73%，远高于低水平组的56.9%，其差异有统计学意义〔21〕。徐卫国等研究45例大肠癌组织中的NRP1的表达，阳性率为87%，相应正常大肠组织表达阳

8、性率为6.7%，其mRNA的表达程度与肿瘤的大小、浸润深度、淋巴结转移呈正相关〔22〕。　　目前尚无NRP2在结直肠癌中