血管内皮生长因子C(VEGF-C)与胃癌淋巴转移关系的研究进展

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1、万方数据·992·主垦丝剑丛塾盘查!塑!生!!旦箜!鲞笙!!塑堡!i!!丛!!!!!塾坚!塑!!!里!竺!!!!：!!!：!：堕!：!!·文献综述·血管内皮生长因子C(VEGF—C)与胃癌淋巴转移关系的研究进展王婕敏综述周丽雅审校(北京大学第三医院消化科，北京100191)中图分类号：R735．2文献标识：A文章编号：1009—6604(2009)ll一0992一04根据世界卫生组织(WHO)公布的数据‘11，胃癌是世界范围内发病率居第四位的恶性肿瘤，每年新发病例达87万，虽然近十年西方国家的发病率逐年下降，但是其致死亡率仍居恶性肿瘤的第二位，仅次于肺癌，是全球公共健康的巨

2、大威胁。淋巴转移是胃癌的主要转移形式，也是影响预后的主要因素之一。近年来微创技术如内镜下黏膜切除术(endoscopicmucosalresection，EMR)，内镜下黏膜剥离术(endoscopicsubmucosaldissection，ESD)以及腹腔镜部分胃切除术等手段治疗胃癌取得了很大进展，其效果可与传统手术相媲美，且避免了传统手术的痛苦和风险，但微创手术主要适用于无淋巴结转移的胃癌患者，因此，术前准确评估淋巴结转移状况是选择治疗方式的关键。目前血管内皮生长因子C(vascularendothelialgrowthfactorC，VEGF．C)在肿瘤淋巴转移中的

3、作用受到越来越多的关注，大量研究证实VEGF—C与胃癌的淋巴转移密切相关，有可能成为预测有无淋巴结转移的分子生物学标记物，协助术前判断淋巴结状态。本文将对这一领域的研究进展进行综述。lVEGF．C及其受体的结构1．1VEGF．C的结构血管内皮生长因子(VEGFs)是一种功能强大且能产生多种生物学效应的细胞因子，它是最先由Ferrara[21在牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化出来的一类糖蛋白，序列高度保守，广泛分布于人和动物体内的大脑、肾脏、肝脏、脾脏、胰腺和骨骼等组织中。目前VEGF家族主要成员包括VEGF—A、VEGF—B、VEGF．C、VEGF．D、VEGF．E和胎盘

4、生长因子(placentagrowthfactor，PIGF)。VEGF家族在胚胎发育及出生后的血管发育过程中均起着极为重要的调节作用，它们主要参与了新生血管和淋巴管的形成"1。VEGF．C是这一家族的成员，其编码基因位于染色体4q34，可表达含419个氨基酸残基的蛋白，其相对分子质量约为46900。VEGF家族成员具有共同的中心同源区结构，VEGF—C前蛋白含有一个N端信号肽、VEGF同源区和一个C端前肽。VEGF．C在VEGF同源区内含有3个与N端相连的糖基化位点，以二硫键连接的同源二聚体形式分泌。“。1．2VEGF．C受体结构VEGF．C已被证实为血管内皮生长因子受体

5、3(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-3，VEGFR一3)的配体”1，VEGFR-3与VEGFR-1和VEGFR-2同属血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族，是一种膜镶嵌蛋白。VEGFR的膜外部分大约有750个氨基酸残基，由7个与免疫球蛋白结构相似的结构域组成。其中VEGFR一3的第五个免疫球蛋白结构域被二硫键所替代。膜外区紧接着是单跨膜片断和膜内区，膜内区属酪氨酸激酶区，被一个由70个氨基酸构成的激酶分开，最后是c末端。“。1．3VEGF-C／VEGFR·3的功能VEGFR一3是主要表达于淋巴上皮细胞的一种酪氨酸激酶受体，调

6、控淋巴管的发育和增殖。VEGF—C与其结合后使VEGFR．3二聚体化，启动受体酪氨酸激酶激活导致其自身磷酸化，从而激活下游信号传导通路——P42／P44丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activedproteinkinase，MAPK)信号转导通路一1，诱导淋巴内皮细胞的增殖和迁移。VEGFR．3还可以激活信号传导因子Stat．3和Stat．5，可能在淋巴管内皮功能调节中发挥作用‘8。。动物模型中VEGF-C缺失的胚胎因为淋巴水肿死亡，表明VEGFR-3在胚胎早期对淋巴管发育的重要性"1。过表达VEGF．C的转基因小鼠模型，皮肤中淋巴管明显扩张和增殖¨⋯。1．4VEGF

7、．C／VEGFR．3与肿瘤VEGF．C／VEGFR．3系统与很多恶性肿瘤的淋巴转移显著相关，包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌以及消化系统恶性肿瘤(食管癌、结直肠癌、胃万方数据生垦丝型处型盘查!!塑生!!旦箜!鲞笙!!塑g!堡!坚堕!!!坠堡：塑!!!竺!!!!!!!：!!!：!：塑!：!!癌)等¨h1引。su等【171报道VEGF．C／VEGFR．3在肿瘤细胞中可上调细胞黏附蛋白contactin一1的表达，并且激活P38丝裂原活化蛋白激酶通路，增强肿瘤的侵袭性。体外实验中，被携带VEGF．C基因的病毒转染的肿瘤