抗凋亡基因survivin与结直肠癌关系的研究进展

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1、抗凋亡基因Survivin与结直肠癌关系的研究进展　　在欧美等发达国家与地区，大肠癌的发病率已跃至恶性肿瘤的第2～3位，在我国的大部分地区，其发病率也占据恶性肿瘤的第4～5位。手术切除癌肿是目前大肠癌最主要的治疗手段，但随着分子生物学的发展，肿瘤的靶点治疗必将作为一种新的治疗方法运用到临床，从而提高病人生存率。Survivin基因是目前所发现的最强的凋亡抑制基因，具有高度的组织分布特异性并且与肿瘤的发生发展密切相关。因此，对Survivin基因进行相关性研究在结直肠癌的诊断、治疗和预后均有很大价值。本文主要针对不同

2、剪切异构体对癌的影响及Survivin靶向治疗结直肠癌展开了文献调研工作。　　1Survivin基因结构与生物学作用　　1.1Survivin基因分子结构凋亡抑制蛋白家族（InhibitorofApoptosisFamilyofproteinIAPs），包括NAIP，c-IAP-1，c-IAP-2，XIAP，BRUGUE，Livin和Survivin7个成员。其中，Survivin于1997年由Altier用效应细胞蛋白酶受体1(effectorcellproteasereceptor1，EPR-1)cDNA从人类

3、基因库的杂交筛选中首先分离得到。人类Survivin基因定位于染色体17q25，全长14.7kb，其编码链有426个核苷酸开放阅读框架，与EPR-1互补，该基因编码产物是由142个氨基酸组成的蛋白，分子量为16.2kD的蛋白质。　　在结构上，Survivin与其他的IAPs区别主要表现在：(1)哺乳动物的IAPs中往往含有重复2～3次的BIR(beaulovirusIAPrepeat)单元，而Survivin是迄今发现的IAPs中唯一的含单个BIR单元的成分，这一序列是其凋亡抑制作用的基本要素。3个氨基酸插入序列将

4、Survivin分为两半羟基端以交织螺旋结构(coiledcoil)代替环指结构，以区别于其他IAPs成员；(2)Survivin的BIR中含有对抑制凋亡有重要作用的氨基酸残基Pro33、Trp67和cys84，通过这些残基与caspase-3以及caspase-7结合抑制caspase的活性，可以阻止多种凋亡信号诱导的细胞凋亡；(3)Survivin中还含有一个独特的由42个氨基酸严格排序形成的双螺旋区域，该区域可能与Survivin的抗凋亡功能有关。　　1.2Survivin的剪切异构体Survivin基因含

5、有4个外显子（E1、E2、E3和E4）、3个隐藏外显子（2α、2b和3b）以及3个内含子。Survivin的mRNA前体经过不同的剪切，除产生Survivin外还会产生Survivin-ΔEx3、Survivin-2B、Survivin-3B、Survivin-2α4种剪切异构体，翻译出的蛋白也因而具备不同的结构和功能：Survivin和Survivin-3B具备完整的BIR结构域，Survivin-ΔEx3和Survivin-2α的BIR结构域被截短，而Survivin-2B的BIR结构则被隐藏外显子2b编码的肽

6、段插入而发生断裂。　　不同的剪切异构体似乎有独特的亚细胞定位和功能［1］。Survivin-2B抗凋亡功能显著下降，呈斑点状分布于细胞质中。Noton等［2］构建表达Survivin-2B-GFP细胞系的实验表明，Survivin-2B的表达可能有细胞毒性，同时有报告［3］指出强制表达Survivin-2B会诱导癌细胞发生凋亡。研究证实Survivin-2B与良好预后有相关性，Survivin-2B在Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌中的表达低于Ⅰ、Ⅱ期［4］说明它在结直肠癌中起负调节作用。因此，有学者认为Survivin-2B是一

7、种天然的Survivin拮抗剂，对患者具有保护作用。Survivin-ΔEx3保留抗凋亡特性，主要定位于细胞核内，仅很少一部分位于线粒体内，胞浆内则无表达［5］。Taubert等构建的多变量Cox比例风险回归模型表明Survivin-ΔEx3过度表达的肿瘤患者死亡风险会上升7.3倍［6］。两种新发现的剪切异构体（Survivin-3B、Survivin-2α）均与凋亡有密切关系，但仍有待进一步的研究，同时不同剪切异构体对癌的差异影响也需深入研究。　　2Survivin基因与结直肠癌的发生发展　　肿瘤的形成和发展是一

8、个多步骤多阶段的过程，该过程不但与多种癌基因、抑癌基因、逆转录酶、抗凋亡基因等的激活和凋亡基因的失活有关，而且受到它们之间的相互促进和拮抗作用的影响，机制非常复杂。目前认为Survivin是一种同时具有调控细胞凋亡和细胞增殖双重功能的调控子［7］，该基因在抑制细胞凋亡、调节细胞周期、促进细胞增殖及细胞转化等方面均发挥着重要作用，这些作用促进了结直肠癌的发生发