以survivin为靶点的结直肠癌治疗研究进展

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1、以Survivin为靶点的结直肠癌治疗研究进展［摘要］Survivin是凋亡抑制蛋白(IAPs)家族的成员，可调控细胞凋亡和细胞分裂。Survivin在绝大多数终末分化的正常成年细胞中检测不到，但在众多种类的肿瘤细胞中异常表达。近期研究发现了新的Survivin剪切异构体，不同的剪切异构体可能在结直肠癌的发生过程中起着不同的作用。一系列调控Survivin表达的实验，进一步阐明了Survivin在细胞凋亡过程中所起的作用，也证明了以Survivin为靶点的结直肠癌治疗的安全性、可行性和有效性。［关键词］Surv

2、ivin；结直肠肿瘤，细胞凋亡；治疗结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。据美国癌症协会估计，2006年仅在美国分别有106680例和41930例结肠癌和直肠癌新发病例，我国结直肠癌的发病率亦呈逐年升高的趋势。Survivin在肿瘤组织和正常组织之间的差异性表达及其抗凋亡的功能使其成为结直肠癌靶向治疗的理想靶点。1Survivin及其剪切异构体的特点Survivin于1997年由Altieri等利用效应细胞蛋白酶受体1（effectorcellproteasereceptor1，EPR-1）的cDNA在人类

3、基因组文库中杂交筛选分离所获得的一种新的凋亡抑制蛋白（inhibitorofapoptoticprotEin，IAP）。Survivin基因定位于染色体17q25，全长14.7kb，其编码链有426个核苷酸开放阅读框架，与EPR-1互补。分子量为16.5kD的Survivin蛋白含有142氨基酸残基，结构与同族的IAP不同，只有一个杆状病毒IAP重复（baeuloviralIAPrepeat，BIR）结构域，羧基端的环指结构也被一个长α螺旋所取代。正常情况下Survivin仅在肠黏膜隐窝的基底部表达，以保证肠道

4、细胞的更新，维持稳态，但在绝大多数终末分化的正常成年细胞内不表达。多数肿瘤组织中会有Survivin异常表达，且与肿瘤的发生发展及预后有关。Survivin基因含有4个外显子（E1、E2、E3和E4）、3个内含子以及3个隐藏外显子（2α、2b和3b）。Survivin的mRNA前体经过不同的剪切，除Survivin外，还会产生Survivin-ΔEx3、Survivin-2B、Survivin-3B［1］、Survivin-2α［2］4种剪切异构体。翻译出的蛋白也因而具备不同的结构和功能，Survivin和Su

5、rvivin-3B具备完整的BIR结构域，而Survivin-ΔEx3和Survivin-2α的BIR结构域则被截短，Survivin-2B的BIR结构则被隐藏外显子2b编码的肽段插入而发生断裂。不同的剪切异构体似乎有独特的亚细胞定位和功能［3］。其中Survivin-2B抗凋亡功能显著下降，呈斑点状分布于细胞质中，Noton等［4］在构建表达Survivin-2B-GFP细胞系时遇到困难，说明Survivin-2B的表达可能有细胞毒性。强制表达Survivin-2B会诱导癌细胞发生凋亡已有报道［5］。也有研究

6、证实Survivin-2B与良好预后有相关性，在Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌中的表达低于Ⅰ、Ⅱ期［6］。这些证据说明Survivin-2B在结直肠癌中起负调节作用，故而有学者认为Survivin-2B是一种天然的Survivin拮抗剂，具有保护作用。Survivin-ΔEx3保留抗凋亡特性，主要定位于细胞核内，仅很少一部分位于线粒体内，胞浆内则无表达［7］。Taubert等构建的多变量Cox比例风险回归模型表明，Survivin-ΔEx3过度表达的肿瘤患者死亡风险会上升7.3倍［8］。两种新发现的剪切异构体尚有待进一步的研

7、究，但均与凋亡有密切关系。不同剪切异构体对结直肠癌的差异影响尚需深入研究。值得注意的是，在Ⅱ期结直肠癌病人中，不表达Survivin的患者5年生存率为94％，与Ⅰ期患者没有区别，且对辅助治疗反应佳；表达Survivin的患者5年生存率仅为52％，接近Ⅲ期患者，对辅助治疗也不敏感［9］。这有助于在临床上区分Ⅱ期结直肠癌病人，以决定是否使用辅助治疗，从而提高患者的生存期。2Survivin与细胞凋亡Survivin是一种同时具有调控细胞凋亡和细胞增殖双重功能的调控子［10］。本文着重讨论Survivin的抑制凋亡功

8、能与结直肠癌靶向治疗的关系。Survivin是迄今发现的最强的凋亡抑制因子，其抑制细胞凋亡的作用远远大于bcl-2家族成员。越来越多的证据表明，Survivin同时调控着caspase依赖的和非caspase依赖的凋亡途径。Survivin阳性的正常成年组织的线粒体中不含Survivin，但众多种类的癌细胞的线粒体中存在一个Survivin池，在细胞凋亡信号的刺激下，线粒体内的Surv