抗表皮生长因子受体肿瘤靶向治疗的分子基础.pdf

《抗表皮生长因子受体肿瘤靶向治疗的分子基础.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、582中国临床肿瘤学教育专辑(2007)抗表皮生长因子受体肿瘤靶向治疗的分子基础北京大学临床肿瘤学院任军表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)家族是跨膜的受体型酪氨酸激酶中最具有代表性的分子之一。据有广泛的生物学功能，在细胞生长、增殖和分化的过程中具有重要作用。研究表明，在乳腺癌、大肠癌、肺癌、头颈部鳞癌和胰腺癌等多种上皮细胞来源的肿瘤中存在EGFR基因的异常活化、扩增以及过度表达。针对肿瘤EGFR的靶向治疗在临床应用中取得了可喜得疗效。Heceptin、Iressa、Cetuximab和Tac

2、eva等单抗和酪氨酸激酶抑制剂日渐成为肿瘤治疗的重要药物，在临床治疗中占据越来越重要的地位。因此，对于EGFR分子及其下游信号传导通路的进一步认识和研究，将为临床更好的使用以EGFR为靶点的靶向药物治疗提供指导。本文就抗EGFR分子靶向治疗的分子基础和目前EGFR靶向治疗药物的临床应用作一概述。一、表皮生长因子受体及下游信号通路人EGFR家族包括C-erbB-1(HER-1)、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3(HER3)、C-erbB-4(HER4)四个成员，均定位于细胞膜上。EGFR广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上；HER

3、2在正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表达；HER3在除造血系统外的多数部位有表达；HER4在除肾小球及周围神经外的所有成年组织均可检测到其表达。人EGFR受体是由原癌基因C-erbB-1编码的分子量为170kd的跨膜糖蛋白，目前报道的EGFR共有7种配体：表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调节蛋白(amphireguin)、betacelluin(BTC)、肝素结合的表皮生长因子(heparin-bindingEGF，HBEGF)，神经调节素2-α(NRG2-α)和表

4、皮素(epiregulin，EPR)，其中最重要的是EGF和TGF-α。EGFR与其配体的结合具有高亲和性、可饱和性和特异性。在非活化状态下，EGFR以单体的形式存在，在活化状态下以同源二聚体或者异源二聚体的形式和配体结合，并进一步通过细胞内信号转导，引起细胞核内靶基因的激化和转录，调节细胞生长。下游效应器分子主要是细胞周期调控元件，特别是周期素D1和p27Kip。越来越多的证据表明，EGFR家族的功能活化及信号转导过程的启动并不仅仅由相应的配体完成，其他信号转导通路上的节点也广泛的参与其功能发挥过程。EGFR家族逐渐成为胞内信号转导途径研究的

5、交汇点。与其他类型的受体型酪氨酸激酶一样，EGFR也是由胞外区、单链跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区所组成。胞外区由氨基端的621个氨基酸构成，是配体结合区，对EGFR具有高度亲和力。跨膜区由23个氨基酸残基构成单链螺旋状结构的疏水区，将受体固定于胞膜上。胞内区由542个氨基酸构成3个亚区，分别为(1)近膜亚区(约50个氨基酸)主要作为PKC和erk/MAPK(extracellularsignal-regulatedkinase/mitogenactivatedproteinkinase)作用的负反馈区域；(2)随后的约250个氨基酸构成酪氨酸激

6、酶亚区，包含SH1和src同源物1的结合位点；(3)碳端尾部的229个氨基酸构成碳端亚区。EGFR的活化需要两个单分子的配体与两个单分子的EGFR单体以2：2的形式形成二聚体，EGFR单体以所谓“背靠背”的形式靠在一起，而配体结合位点朝向外侧。一旦二聚体形成，随即EGFR胞内段中国临床肿瘤学教育专辑(2007)583构像转换，暴露出胞内区的受体间相互作用位点。酪氨酸激酶催化下游分子磷酸化，随即启动一系列下游的信号通路，包括PLCγ、PI3K、小的G蛋白、P21ras、rasGTP酶激活蛋白(GAP)、生长因子受体结合蛋白2(grb2)和src激

7、酶家族等。其中研究较明确的主要有两条途径：一条是ras-raf-MEK-erk/MAPK途径，信号经shc、grb2传递，最后经c-jun、c-fos传到核内。另一条是PI3K-AKT-PKC-IKK途径，导致NFκB移位至核内，而将信息传递入细胞核。EGFR活化后经过上述信号传导途径最终引起一系列相关基因活化，导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制，以及包括血管形成因子在内的多种细胞因子合成，促使肿瘤细胞转移并导致放化疗抗拒。EGFR可以受到不同水平的调节，其中包括配体诱导的EGFR的二聚体化、活化受体-配体复合物向特化的细胞膜区聚集、受体的内化以及

8、在细胞内的循环、降解等。EGFR下游信号通路网络受到多种因素影响，Ras-Raf等下游分子的异常与抗EGFR靶向药物治疗密切相关。二、抗EGFR靶向治