肿瘤分子靶向治疗的进展及问题.pdf

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1、肿瘤分子靶向治疗的进展及问题100021北京中国医学科学院肿瘤医院储大同关键词肿瘤；分子靶向治疗；研究进展中图分类号：R730.51文献标识码：A文章编号：1009-0460（2006）01-0001-06如果有人告诉你当代晚期结肠癌的治疗水平已经比5年前提高4-5倍，外行人可能认为这是天方夜谭。但是，在生物高科技技术快速发展的今天，这却是真真切切的事实。回顾药物的发展史，肿瘤内科学50年来在药物研制中的发展都是集中在细胞毒性攻击性的药物。虽然继蒽环类（阿霉素、表阿霉素）、铂类（顺铂、卡铂）之后又有很多强有力的化疗药物如泰素、泰索帝、开普拓、草酸铂、健择等问世

2、并在各个不同的癌肿发挥重要的作用，但其性质仍然属于不能分辨肿瘤细胞和正常细胞的药物，临床应用受到诸多因素的限制。进入二十一世纪的今天，分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）已经不再是一个新名词。科学家们在不断探索癌症的分子生物学发病机理时，就意识到如果能够针对癌症的特异性分子变化给予有力的打击，将会大大改善治疗效果，引发抗癌治疗理念的变革。最近几年，新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性。把癌症的治疗推向了一个前所未有的新阶段。一、分子靶向治疗的种类分子靶向治疗之所以受到密切关注，并

3、引起研究者不断探究的兴趣，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方向。根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：1．小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；2．抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；3．抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；4．Bcr-Ab

4、l酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；5．血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；6．抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；7．IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541；8．mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；9．泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；10．其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。二、靶向治疗成功的范例靶向治疗最成功的范例，甲磺酸伊马替尼（格列卫）是当之无愧的。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位

5、点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化。无论在CML的慢性期、进展期还是急变期，伊马替尼都已显示出令人信服的治疗效果，给CML的治疗带来了强大的冲击。Kantarjian等对慢性期患者在IFN治疗失败后再给予伊马替尼补救治疗，所获近期结果细胞遗传学缓解率为60%，其中完全缓解者达40%，预计18个月的无进展生存率（PFS）和生存率分别是89%和95%（NEnglJMed346:645-652，2002）。经接近四年的随访后，对细胞遗传学缓解率（CyR）、4年生存率、预后指标等问题进行了分析。在总计261例患者中，256例可评价疗效。到最后一次随访结束，仍有230

6、例（88%）患者存活，196例（75%）仍处于慢性期。伊马替尼治疗的主要细胞遗传学缓解率是73%，完全缓解率（CCyR）是63%。即使是伊马替尼治疗两年后，累积的主要CyR和CCyR仍然保持继续上升的趋势。四年累计的主要和完全分子生物学缓解率分别是43%和26%。预计的四年PFS为80%，生存率为86%。这一结果在2004年10月的《Blood》杂志中已做了详细的报道。伊马替尼在胃肠间质肉瘤（GIST）─这一高度化放疗抗拒的实体瘤中的作用也是令人瞩目的。DemetriGD等在一多中心研究中报告：147名晚期GIST经治疗后，在可评价的140名病人中有79名获得

7、PR（53.7%），41名获得SD（27.9%），共有81.6%的病人临床受益，88%的病人已存活一年以上(NEngJMed,347:472-480,2002)。这些结果均说明，由于以分子靶向性治疗为基础，伊马替尼在对软组织肉瘤的治疗上取得了以往历史上从未达到的优秀成绩。Bevacizumab(Avastin)系针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体。2003年美国Duke大学HerbertHurwitz等报告了Bevacizumab治疗晚期大肠癌疗效显著，引起高度关注。该随机III期临床研究共入组晚期大肠癌925例，分别应用IFL（CPT-11，

8、5-FU/LV）方案+安慰剂或IFL+