富马酸奈拉西坦的合成工艺改进.pdf

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1、２０１６年第２４卷合成化学Ｖｏｌ．２４，２０１６第８期，７４１～７４４ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．８，７４１～７４４·制药技术·富马酸奈拉西坦的合成工艺改进１２１２２倡吕和平，张丹丹，樊振，毛龙飞，姜玉钦（１．天方药业有限公司，河南驻马店４６３０００；２．河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心，河南新乡４５３００７）摘要：报道了一种合成富马酸奈拉西坦（7）的新工艺。以衣康酸二甲酯和苄胺为起始原料，经Ｍｉｃｈａｅｌ加成和分子内环合反应制得１-苄基-５-氧代吡咯烷-３-羧酸甲酯（3）；3经ＮａＢＨ４还原得１-苄基-４-羟甲基

2、-吡咯烷-２-酮（4）；4经甲磺酰化反应得１-苄基-５-氧代吡咯烷-３-羧酸甲磺酸酯（5）；5经氨解得奈拉西坦（6）；6与富马酸经成盐反１应合成7，总收率７８．４％，其结构经ＨＮＭＲ确证。关键词：衣康酸二甲酯；苄胺；富马酸奈拉西坦；药物合成；工艺改进中图分类号：Ｏ６２６．２；Ｒ９１４．５文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１６．０８．１６１４２ProcessImprovementonSynthesisofNebracetaFumarate１２１Ｌ册Ｈｅ-ｐｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＤａｎ-ｄａｎ，ＦＡＮＺｈｅｎ，２２倡ＭＡＯＬｏｎｇ-ｆｅｉ，

3、ＪＩＡＮＧＹｕ-ｑｉｎ（１．ＴｏｐｆｏｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｚｈｕｍａｄｉａｎ４６３０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＨｅｎａｎＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉｎｘｉａｎｇ４５３００７，Ｃｈｉｎａ）Abstract：ＡｎｏｖｅｌｍｅｔｈｏｄｆｏｒｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇＮｅｂｒａｃｅｔａｆｕｍａｒａｔｅ（7）ｗａｓｒｅｐｏｒｔｅｄ．１-Ｂｅｎｚｙｌ-５-ｏｘｏ-ｐｙｒ-ｒｏｌｉｄｉｎｅ-３-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（3）ｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｔｈｅｒｅａ

4、ｃｔｉｏｎｏｆＭｉｃｈａｅｌａｄｄｉｔｉｏｎａｎｄｉｎｔｒａ-ｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｕｓｉｎｇｄｉｍｅｔｈｙｌｉｔａｃｏｎａｔｅａｎｄｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅａｓｔｈｅｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌｓ．１-Ｂｅｎｚｙｌ-４-ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ-ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-２-ｏｎｅ（4）ｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｖｉａｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆ3ｂｙＮａＢＨ４．Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ１-ｂｅｎｚｙｌ-５-ｏｘｏ-ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-３-ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（5）ｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆ4ｗｉｔｈｍｅｓｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ

5、．Ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ（6）ｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙａｍｉｎｏｌｙｓｉｓｒｅａｃｔｉｏｎｏｆ5．7ｗｉｔｈｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｏｆ７８．４％ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ１ｂｙｔｈｅｓａｌｔｆｏｒｍｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎｏｆ6ｗｉｔｈｆｕｍａｒａｔｅ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲ．Keywords：ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｔａｃｏｎａｔｅ；ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ；Ｎｅｂｒａｃｅｔａｍｆｕｍａｒａｔｅ；ｄｒｕｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅ-ｍｅｎｔ随着全球老龄化日益严重，患有老年性痴呆主要有：β-淀粉样蛋白沉积、经纤维缠结、氧化应［１］等

6、认知功能障碍的患者数量急剧增加，认知功能激损伤等。障碍成为继心脑血管疾病、癌症之后的又一高发２０世纪６０年代，科学家们证实γ-氨基丁酸病率病症。现代医学对老年痴呆发病原因的认识（ＧＡＢＡ）是一种重要的抑制性脑神经递质。西坦收稿日期：２０１６-０６-０６基金项目：２０１５年度河南省重点科技攻关项目（１５２１０２２１０２８５）；河南省产学研项目（１４２１０７００００８１）作者简介：吕和平（１９６７－），男，汉族，河南驻马店人，高级工程师，主要从事药物化学的研究。通信联系人：姜玉钦，副教授，Ｅ-ｍａｉｌ：ｊｉａｎｇｙｕｑｉｎ＠ｈｔｕ．ｃｎ—７４２—合成化学Ｖｏｌ．２４，２０１６Scheme1

7、类化合物从结构上可以看作是ＧＡＢＡ的环状衍该方法后处理较繁杂，需使用剧毒、易爆的ＮａＮ３，生物。其良好的促智功效、中风后的神经保护作安全性欠佳。（５）以N-苄基-（４S）-４-［（S）-２，２-用以及抗癫痫作用引起人们极大的研究兴趣。二甲基-１，３-二氧戊环］-吡咯烷-２-酮为原料，经脱［２］１９７１年，吡拉西坦成为首个上市的促智药。吡保护基、甲基磺酰氯酰化合成N-苄基-（４S）-４-甲拉西坦、奥拉西坦和奈拉西坦等吡咯烷酮类药物基磺酰基-吡咯烷