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《富马酸奈拉西坦的合成工艺改进.pdf》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、2016年第24卷合成化学Vol.24,2016第8期,741~744ChineseJournalofSyntheticChemistryNo.8,741~744·制药技术·富马酸奈拉西坦的合成工艺改进12122倡吕和平,张丹丹,樊振,毛龙飞,姜玉钦(1.天方药业有限公司,河南驻马店463000;2.河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心,河南新乡453007)摘要:报道了一种合成富马酸奈拉西坦(7)的新工艺。以衣康酸二甲酯和苄胺为起始原料,经Michael加成和分子内环合反应制得1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(3);3经NaBH4还原得1-苄基-4-羟甲基
2、-吡咯烷-2-酮(4);4经甲磺酰化反应得1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯(5);5经氨解得奈拉西坦(6);6与富马酸经成盐反1应合成7,总收率78.4%,其结构经HNMR确证。关键词:衣康酸二甲酯;苄胺;富马酸奈拉西坦;药物合成;工艺改进中图分类号:O626.2;R914.5文献标志码:ADOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16142ProcessImprovementonSynthesisofNebracetaFumarate121L册He-ping,ZHANGDan-dan,FANZhen,22倡MAOLong-fei,
3、JIANGYu-qin(1.TopfondPharmaceuticalCo.,Ltd.,Zhumadian463000,China;2.SchoolofChemistryandChemicalEngineering,HenanNormalUniversity,Xinxiang453007,China)Abstract:AnovelmethodforsynthesizingNebracetafumarate(7)wasreported.1-Benzyl-5-oxo-pyr-rolidine-3-carboxylicacidmethylester(3)wasobtainedbytherea
4、ctionofMichaeladditionandintra-molecularcyclization,usingdimethylitaconateandbenzylamineasthestartingmaterials.1-Benzyl-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-one(4)waspreparedviareductionof3byNaBH4.Methanesulfonicacid1-benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethylester(5)wasobtainedbythereactionof4withmesylchloride
5、.Nebracetam(6)wasobtainedbyaminolysisreactionof5.7withtotalyieldof78.4%wassynthesized1bythesaltformingreactionof6withfumarate.ThestructureswereconfirmedbyHNMR.Keywords:dimethylitaconate;benzylamine;Nebracetamfumarate;drugsynthesis;processimprove-ment随着全球老龄化日益严重,患有老年性痴呆主要有:β-淀粉样蛋白沉积、经纤维缠结、氧化应[1]等
6、认知功能障碍的患者数量急剧增加,认知功能激损伤等。障碍成为继心脑血管疾病、癌症之后的又一高发20世纪60年代,科学家们证实γ-氨基丁酸病率病症。现代医学对老年痴呆发病原因的认识(GABA)是一种重要的抑制性脑神经递质。西坦收稿日期:2016-06-06基金项目:2015年度河南省重点科技攻关项目(152102210285);河南省产学研项目(142107000081)作者简介:吕和平(1967-),男,汉族,河南驻马店人,高级工程师,主要从事药物化学的研究。通信联系人:姜玉钦,副教授,E-mail:jiangyuqin@htu.cn—742—合成化学Vol.24,2016Scheme1
7、类化合物从结构上可以看作是GABA的环状衍该方法后处理较繁杂,需使用剧毒、易爆的NaN3,生物。其良好的促智功效、中风后的神经保护作安全性欠佳。(5)以N-苄基-(4S)-4-[(S)-2,2-用以及抗癫痫作用引起人们极大的研究兴趣。二甲基-1,3-二氧戊环]-吡咯烷-2-酮为原料,经脱[2]1971年,吡拉西坦成为首个上市的促智药。吡保护基、甲基磺酰氯酰化合成N-苄基-(4S)-4-甲拉西坦、奥拉西坦和奈拉西坦等吡咯烷酮类药物基磺酰基-吡咯烷
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